Переговоры Дрейка с властями Санто-Доминго об уплате денежной контрибуции затягивались. Желая форсировать события, Дрейк начал планомерное разрушение города. Он сжигал квартал за кварталом, но дома в Санто-Доминго были построены прочно. Прошел месяц, а две трети города было еще цело. К своему великому разочарованию англичане не нашли в Санто-Доминго большого количества драгоценностей. Жители успели их попрятать на своих загородных виллах. И вообще у Дрейка было неправильное представление о Санто-Доминго. Эспаньола была тогда уже не центром добычи драгоценных металлов, а главным производителем сахара. Серебряные рудники были заброшены из-за отсутствия рабочих рук. В ходу были медные монеты. Санто-Доминго жил за счет экспорта сахара, а также имбиря и кожи.
Видя, что он не сможет получить с испанцев требуемой суммы, и не желая дальше терять времени, Дрейк решил удовольствоваться полученными 25 тыс. дукатов. Он наполнил трюмы своих судов запасами продовольствия и воды, захватил стоявший в порту большой испанский галион, а также 240 крепостных пушек и направился к Картахене.
Губернатор Картахены, предупрежденный о появлении Дрейка, спешно готовил город к обороне. Он усилил артиллерию крепости, поставил во внутренней гавани две галеры с двумя сотнями аркебузников. Кроме регулярных войск, губернатор вооружил 600 испанцев (жителей города), 400 индейцев и 40 негров.
Дрейк появился у Картахены 9 февраля. Потери в людях у него были значительны. Кроме убитых в сражениях, многие умерли от болезней. Болезни не оставляли экспедицию. Во время плавания к Картахене на кораблях каждый день совершались похоронные обряды. Это заставляло Дрейка спешить с проведением своей экспедиции.
Когда английская флотилия подошла к Картахене, испанцы увидели, что все ее корабли были декорированы черным, люди тоже были одеты в черные платья. Впрочем, это был не траур по погибшим, а сигнал маронам. Те его увидели и приняли.
Английская флотилия остановилась в миле от внутренней гавани. Вечером Дрейк высадил пехоту на берег. Одновременно он послал Фробишера на пиннасах захватить форт, прикрывавший вход во внутреннюю гавань.
В это время два рыбака-марона подплыли к флагманскому кораблю. Они рассказали Дрейку об оборонительных укреплениях испанцев на берегу. Использовав эти сообщения, Дрейк наметил план захвата Картахены. Разделив свои основные силы на три группы, он начал атаку. На второй день боев Картахена пала. Дрейк, как и в Санто-Доминго, приступил к переговорам с городскими властями о денежной контрибуции. И на этот раз переговоры затянулись. Чтобы ускорить заключение соглашения, Дрейк начал жечь город. Получив 110 тыс. дукатов и дополнительно 1 тыс. крон за то, что не был разрушен монастырь, находившийся в четверти мили от города, Дрейк покинул Картахену. Через несколько дней, однако, английская флотилия вернулась назад, страшно испугав этим жителей города. Но Дрейк объяснил, что возвращение связано с тем, что испанский галион, захваченный англичанами в Санто-Доминго и названный «Новогодний подарок», дал сильную течь. На нем были ценные грузы, и Дрейку пришлось вернуться обратно, чтобы распределить их по другим судам флотилии. Через неделю Дрейк ушел из Картахены. Испанский военный флот туда прибыл только через несколько дней.
Узнав от штурмана захваченного испанского судна, что испанцы создали базу в Сан-Аугустине во Флориде, как раз в том месте, где были убиты колонисты-гугеноты, Дрейк решил наведаться туда. У берегов Флориды он обнаружил небольшой остров. Высадившись там, англичане услышали, что кто-то распевает популярную протестантскую песню «Вильгельм Нассау». Певец оказался французом, несколько лет находившимся в испанском плену. Он вызвался помочь англичанам найти Сан-Аугустин. Когда англичане пришли туда, жители успели скрыться. Маленький Сан-Аугустин постигла участь двух крупнейших городов испанской Америки — он был сожжен.
Дрейк тем не менее еще не думал возвращаться домой. Он хотел сначала посетить первое английское поселение в Америке, созданное за год до этого. В апреле 1584 г. фаворит королевы, еще один «ее пират» Уолтер Рэли, на свои средства послал два небольших корабля в Америку, поручив их капитанам Филиппу Амадасу и Артуру Бэрлоу выбрать место для колонии, назвав ее с разрешения «королевы-девственницы» Виргинией. Капитаны выполнили поручение и, вернувшись в Англию, сказали, что нашли очень удобное для колонизации место на побережье Северной Америки. В апреле 1585 г. флотилия из семи кораблей под командованием Ричарда Гренвилла, опять-таки на средства Рэли, отправилась в указанный пункт и прибыла туда 3 июля. Гренвилл сжег находившуюся там индейскую деревню, прогнал жителей, а затем высадил на берег 100 с лишним человек, назначив одного из них, Ральфа Лейна, губернатором новой английской колонии. Обещав вернуться в апреле следующего года, Гренвилл покинул колонистов и прибыл в Англию 6 октября 1585 г.
1 июня 1585 г. Дрейк пришел к месту высадки колонистов и нашел их в крайне бедственном положении. Адмирал предложил Лейну на выбор: либо возвратиться вместе с ним в Англию, либо оставить им корабль с продовольствием и пару пиннас. Колонисты выбрали последнее. Адмирал выделил колонистам судно «Дрейк», нагрузил его продовольствием и послал к берегу. Но тут разразилась сильная буря, длившаяся три дня. Корабль погиб. Дрейк предложил колонистам другое судно. Но, напуганные плохим предзнаменованием, они не захотели оставаться в Америке и попросились на корабли флотилии. Так закончилась первая попытка английской колонизации Нового Света.
Дрейк вернулся в Плимут 28 июля 1586 г. Новое плавание Дрейка в Вест-Индию было тяжелым ударом для испанцев. «Предприятие Дрейка, — писал Лестеру государственный секретарь Уолсингем, — обнаружило нынешнюю слабость короля Испании».
Филиппа II ждала еще одна неприятность. Через две недели после возвращения Дрейка в Англию был арестован Энтони Бабингтон, участник заговора Марии Стюарт, а еще через полгода была казнена и сама шотландская королева, непримиримый и опасный враг Елизаветы.
Восемь месяцев Дрейк пробыл дома. Все это время отношения между Англией и Испанией продолжали ухудшаться. Филипп явно готовил удар по Альбиону, создавая невиданный по размерам флот. Во всех портах Испании и Италии кипела работа. Строились корабли, свозилось вооружение и продовольствие, сосредоточивались войска. В Англии упорно говорили о прибытии гигантской испанской эскадры уже летом 1587 г.
«Партия войны» настойчиво требовала от Елизаветы решительных действий. Как всегда в подобных обстоятельствах, королева колебалась, стараясь избежать открытой войны.
Наконец Уолсингему удалось добиться от королевы согласия на организацию экспедиции, имевшей целью помешать Филиппу в подготовке нападения на Англию. Командование этой экспедицией поручалось Дрейку.
Подготовка экспедиции осуществлялась настолько секретно, что никто в Англии ничего об этом не знал, не узнали об этом и вездесущие шпионы испанского короля. В течение марта Дрейк собрал относительно небольшую, но сильную в боевом отношении флотилию. Четыре крупных корабля было получено от королевы, четыре меньших размеров — от лондонских купцов, один корабль — от адмиралтейства и четыре дали сам Дрейк и его великосветские компаньоны. Кроме того, в распоряжении экспедиции было несколько пиннас. Дрейку был передан также отряд сухопутных войск.
По инструкции королевы Дрейк должен был уничтожать испанские корабли в местах их стоянки, захватывать заготовленное для них продовольствие и делать все, что в его силах, чтобы «не дать испанскому королевскому флоту собираться вместе из нескольких портов» в главную базу Лиссабон, где суда должны были перейти под командование маркиза Санта-Круз.
Дав эти инструкции, Елизавета продолжала сомневаться и колебаться. В конце концов она послала курьера к Дрейку с новыми указаниями, в которых ему предлагалось «воздерживаться от применения силы для захода в гавани и порты испанского короля, или причинения какого-либо ущерба его городам, или совершения каких-либо других враждебных актов против этой страны».
