В Перми были получены 12 тысяч патронов, и экспедиция отправилась дальше на тринадцати почтовых лошадях: два тарантаса и две телеги, нагруженные вещами. Тарантасы часто ломались на плохих уральских дорогах, приходилось останавливаться и чинить. Но в западносибирских степях дело пошло лучше: расстояние от Омска до Семипалатинска проехали всего за трое с половиной суток. Местность принимала всё более и более характер пустыни Гоби: появлялись солончаки и невысокие холмы. Из Семипалатинска выехали на пяти тройках, через 800 вёрст в Алтыне свернули в Верный, где Пржевальский взял троих семиреченских казаков. В конце июля экспедиция прибыла в Кульджу.

В этом азиатском городе пришлось провести несколько недель, сортируя снаряжение: что-то оставить, что-то просушить (по дороге опрокинулся в реку тарантас с десятком ящиков). В Кульдже закуплено было 24 верблюда и 4 лошади.

Через туркестанского генерал-губернатора К.П. Кауфмана Пржевальский получил письмо тамошнего властителя эмира Якуб-бека. Он писал, что примет экспедицию, как гостей. Пришло и предупреждение: весь южный склон Тянь-Шаня занят восставшими против власти Китая тангутами, и китайское правительство не берёт на себя охрану путешественников.

Тем не менее экспедиция двинулась дальше, по долине реки Или, которую Пржевальский назвал «азиатской Ломбардией по своему климату и плодородию». Поднявшись на высокое плато Юлдус у подножия хребта Нарат, в самом центре Тянь-Шаня, Пржевальский вынужден был отправить назад одного из своих помощников Павало-Швейковского, показавшего полную непригодность к экспедиционной жизни. Из помощников остался, наряду с семью казаками, лишь препаратор Фёдор Эклон. О нём Николай Михайлович писал Пыльцову: «Птиц делает хорошо, всё остальное исполняет как нельзя лучше. С ним вдвоём мы и совершим всю экспедицию».

На некоторое время отряд задержали мусульмане-торгоуты, пославшие гонца в Кашгар к Якуб-беку за разрешением пропустить русских. Ответ пришёл через семь дней. К каравану приставили конвой, и провожатый повёл экспедицию к Лобнору окружным путём — с переправой через реку Тарим.

Между тем уже наступил декабрь, морозы ночью доходили до -22°. С верблюдами было трудно идти по долине Тарима, поросшей лесом и колючим кустарником. Выйдя к берегу озера Лобнор, оказавшегося похожим на огромное болото, заросшее тростником, Пржевальский оставил большую часть багажа, а сам отправился с верблюдами к новооткрытому хребту Алтынтаг — охотиться на их диких сородичей: о них европейцы только слышали.

За 40 дней в предгорьях Алтынтага было пройдено 500 вёрст. В пути встретился лишь один дикий верблюд, подстрелить которого не удалось. Эти животные оказались более чуткими и подвижными, чем их одомашненные собратья.

Однако были сделаны астрономические измерения и съёмки до сего времени неизвестного района. Вскоре казаки добыли три шкуры диких верблюдов: основная часть экспедиции в это время находилась на Лобноре. Пржевальский же продолжал съёмку озера. Его внимание привлекли несметные стаи перелётных птиц, собирающиеся на Лобноре. Он провёл на озере почти два месяца — февраль и почти весь март 1877 года — и всё это время на Лобнор летели птицы, стая за стаей, в каждой — тысячи пернатых.

В городе Курла произошло свидание с Якуб-беком, называвшим себя Бадуаденом (Счастливым). Он владел тогда всем Восточным Туркестаном. Но положительного результата встреча не дала: русских задержали в Курле, не пуская в Тибет.

Снова поднявшись на Юлдус, Пржевальский перевалил через хребет Нарат, оказавшись в верховьях реки Цагма, где было тепло и влажно: почти каждый день шли дожди. Собрав гербарий высокогорных трав, Николай Михайлович вернулся в Кульджу, где находился до середины августа, работая над отчётом о состоявшейся, несмотря на множество препятствий и трудностей, Лобнорской экспедиции. В коллекции было 500 экземпляров птиц, 25 крупных млекопитающих, в том числе три шкуры диких верблюдов, больше 2000 насекомых и пресмыкающихся. Оставлять коллекцию в Кульдже было опасно, и Пржевальский запросил казачьего урядника, под надзором которого можно было бы отправить ценный научный груз в столицу.

Озеро Лобнор, расположенное в восточной части Таримской котловины, издавна славилось своим непостоянством: от года к году и по сезонам менялись его размеры, очертания, глубина, солёность. Всё зависело от блужданий впадающих в него рек Тарима и Кончедарьи. Пржевальский зафиксировал местоположение озера и описал его особенности. Через 20 лет посетивший озеро швед Свен Гедин увидел его в новом качестве. А по последним данным, озеро Лобнор высохло и вообще перестало существовать. Близ него находится теперь китайский ядерный полигон.

От Лобнора, где он оставил караван, Пржевальский налегке с четырьмя спутниками поднялся на Тибетское плоскогорье. В условиях высокогорной зимы при недостатке топлива и воды небольшой отряд прошёл за 40 дней более 500 км. Там, где на 39° с. ш. на карте изображена была равнина, он открыл разделяющий две котловины — Таримскую и Цайдамскую — громадный хребет Алтынтаг. Этот хребет обозначил северную границу Тибета. И она оказалась на 300 км севернее, чем считали раньше.

Новый, 1878 год встречали в горах Алтынтага, а вслед за тем, 15 января, отметил Николай Михайлович десятилетие, как он говорил, своей «страннической жизни». Ровно 10 лет назад выехал он из Варшавы, где преподавал в юнкерском училище, в первое своё путешествие, в Уссурийский край, на Дальний Восток. Именно в этот день произошла встреча в горах Алтынтага с диким верблюдом: о нём много рассказывали местные жители, но никто из европейцев его ещё не видел.

Новая попытка проникнуть в Тибет оказалась безуспешной — пришлось вернуться из-за мучительной болезни, возникшей у Пржевальского и некоторых его спутников, — постоянное соприкосновение с солёной пылью вызвало сильный зуд кожи. Надо было возвращаться для лечения.

Лечение в Зайсане было длительным. Врачи не разрешали продолжать экспедицию, но Николай Михайлович всё же вышел из Зайсана 19 марта в 8 часов утра с караваном и начал обычную экспедиционную работу. Но на шестой день пути караван нагнал нарочный из Зайсана, привёзший письмо, в котором сообщалось о смерти матери Пржевальского. Ко всем неудачам третьей экспедиции прибавилось большое горе. В дневнике появились горькие слова: «...жажда деятельности и заветное стремление к исследованию неведомых стран... отрывали меня от родного края... Бросалось многое, но самою тяжёлою минутою всегда для меня было расставание с матерью. Её слёзы и последний поцелуй ещё долго жгли моё сердце...»

Путешествие, по протяжённости самое короткое из всех, совершенных Пржевальским (всего 4 тысячи километров), было прервано. Его сам он считал неудачным. Но на самом деле были получены важнейшие результаты: открыто и исследовано загадочное озеро Лобнор, оказавшееся «блуждающим», изучен ограждающий Тибет с севера хребет шестикилометровой высоты Алтынтаг, выполнены съёмки Таримской и Цайдамской котловин, обе стороны хребта.

Однако силы Пржевальского, физические и моральные, были подорваны. Врачи определили у него нервное расстройство и посоветовали забыть о путешествиях. В Генеральном штабе он получил четырёхмесячный отпуск для восстановления здоровья и уехал в Смоленское имение Отрадное, близ Слободы.

Лучшим лекарством для Пржевальского была работа над очередной книгой, которую он назвал «От Кульджи за Тянь-Шань и на Лобнор». В ней подробно рассказано о второй экспедиции в Центральную Азию. По мере завершения книги крепло желание неисправимого «покорителя пространств» отправиться в новое путешествие. Направление остаётся то же — далёкий, недостижимый Тибет.

В тот день, когда караван вернулся в Зайсан, Пржевальскому исполнилось 39 лет. Он записал в дневнике: «...День этот ознаменован для меня окончанием экспедиции, далеко не столь триумфальной, как моё прошлое путешествие по Монголии. Теперь дело сделано лишь наполовину... экспедиция остановилась в самом начале... Я не унываю!.. Правда, жизнь путешественника несёт с собой много различных невзгод, но зато она даёт и много счастливых минут, которые не забываются никогда. Абсолютная свобода и дело по душе — вот в чём именно вся заманчивость странствований...