Роль рецепторов, распознающих сигналы от клеток в состоянии стресса и сигналы, представляющие собой продукты распада мертвых клеток, – обеспечение приспособляемости организма. Не все опасные микроорганизмы являются бактериями. Есть среди них, например, одноклеточные организмы с клетками «животного» типа; они лишены клеточной стенки, которую можно было бы легко распознать, и выделяют меньше продуктов жизнедеятельности, которые могли бы выдать их присутствие. Организм таких многоклеточных паразитов, как паразитические черви, с точки зрения биохимии вообще очень похож на наш. Вирусы, мельчайшие из наших паразитов, по сути, представляют собой крошечные паразитические геномы, замаскированные оболочками инфицированных клеток человеческого организма; следовательно, они очень «человечны» с химической точки зрения. Если бы наши защитные системы реагировали только на столь конкретные химические следы, как продукты жизнедеятельности бактерий, мы были бы беззащитны перед лицом организмов, которые не оставляют таких следов. Даже если бы в процессе эволюции у нас появлялось все больше рецепторов против растущего числа возбудителей, то эти микроорганизмы, которые, как правило, размножаются очень быстро и хаотично и образуют огромные и изменчивые популяции, почти наверняка опередили бы нас в этой эволюционной «гонке вооружений». Мы, заложники нашего медленного размножения, должны каким-то образом активно реагировать на возбудителя, даже если непонятно, что он собой представляет.
Тогда и вступают в игру рецепторы, которые обнаруживают клетки в состоянии стресса и отмершие ткани человеческого организма. Защитная реакция возникнет везде, где бы ни погибали клетки.[320] Вот почему даже стерильные ожоги сопровождаются болезненным воспалением. Чрезмерная на первый взгляд «жестокость» возбужденных фагоцитов, токсины которых убивают не только бактерии, но даже ближайшие ткани, имеет глубокий смысл в условиях внезапного повреждения ткани. Даже если фагоциты не смогут напрямую найти и обезвредить микроорганизм или вирус, спрятавшийся в клетке организма, он наверняка погибнет в общей сумятице. При этом могут серьезно пострадать нормальные ткани, но, по крайней мере, распространение болезни будет остановлено.[321]
Таким образом, повреждение тканей – важный общий регулятор активной защитной реакции организма.[322] Это уже отчасти объясняет, как мы можем одновременно терпеть симбиотических партнеров и отбиваться от других бактерий, но для полного понимания нужно рассмотреть третью линию защиты. Она есть только у позвоночных животных и основана на способности учиться на собственном опыте. Эта линия по-прежнему использует древнее оружие – сочетание химических веществ (составляющих систему комплемента) и фагоцитов, позволяющее эффективно убивать вторгшихся в организм врагов, – и по-прежнему контролируется, по большому счету, сигналами от поврежденной или инфицированной ткани. Новое в этой линии защиты – ряд дополнительных типов клеток и, что самое важное, набор высокоспециализированных белков, которые способны очень точно и быстро направлять фагоциты и химическое оружие системы комплемента на борьбу с захватчиками при условии, что у системы было достаточно времени. Из-за своей способности к обучению и адаптации эта линия защиты получила название «адаптивная иммунная система».
Поскольку адаптивная иммунная система состоит из мигрирующих клеток, контактирующих друг с другом относительно недолго, ее структура значительно отличается от другой самообучающейся машины – мозга. Тем не менее логика, лежащая в основе обучения, удивительно схожа в обоих случаях. В головном мозге (глава 15) основной принцип обучения заключался в том, что сначала закладывается большое количество нейронных связей, а затем, в зависимости от опыта, некоторые закрепляются, а некоторые – нет. На основе опыта, накапливающегося с ростом потока сигналов, система устраняет ненужные связи и укрепляет нужные. В адаптивной иммунной системе поток сигналов, проходящий через рецепторы, играет роль, напоминающую роль связей между нейронами в головном мозге. И здесь принцип заключается в создании огромного количества возможностей – в данном случае рецепторов, – некоторые из них в дальнейшем пригодятся, а некоторые – нет, и в пропускании через них потока сигналов, чтобы решить, какие рецепторы следует укрепить, а какие убрать.
Хотя стратегии обучения похожи в общих чертах, их детали существенно различаются, поскольку адаптивная иммунная система – это жидкая ткань, лишенная жесткой архитектуры. В отличие от нервной системы, она не может опираться на дискретные соединения между точками. Рецепторы, необходимые для процесса обучения, находятся на поверхности клеток, которые есть только у позвоночных, – Т-клеток (буква «Т» означает «тимус» – железа, где эти клетки проводят много времени на ранних этапах своего существования). Т-клетки бывают разных типов: одни контролируют деятельность других клеток, другие выступают в роли «палачей», вводя смертельно опасные ферменты в зараженные клетки ткани. Все они несут важнейшие Т-клеточные рецепторы (TCR). Чтобы система обучения начала функционировать, требуются миллионы Т-клеток. Каждая конкретная клетка несет лишь один из многих возможных TCR, а каждый TCR уникален в том, что он может распознать.
Возникновение разнообразных TCR порождает интересную проблему. Выбор TCR-специфических молекул для связывания зависит от точной последовательности аминокислот в белках, которые входят в состав TCR.[323] Как и во всех белках, последовательность аминокислот определяется последовательностью нуклеотидов (азотистых оснований) в гене. В принципе, животное может научиться создавать несколько видов рецепторов, имея несколько версий гена, немного отличающихся нуклеотидной последовательностью. Этот подход действительно используется во многих семействах сигнальных рецепторов, участвующих в развитии, но для адаптивной иммунной системы он не годится. У нас около двадцати пяти тысяч генов, а адаптивной иммунной системе требуются миллионы различных TCR. О добавлении миллионов новых генов в геном не может быть и речи по многим причинам. Во-первых, копирование такого большого количества генов при делении клеток будет слишком затратно, во-вторых, такой геном будет нестабильным из-за рекомбинации, которая происходит между похожими участками ДНК, и, наконец, это дополнительное количество ДНК просто не поместится в клетку.
Т-клетки выходят из этой тупиковой ситуации следующим образом. Имея лишь один основной ген для каждого из двух типов белковой цепи, которые, объединяясь, образуют TCR, они проявляют крайнее пренебрежение всеми биологическими «правилами»: каждая клетка сознательно мутирует и перестраивает часть гена TCR. У них есть особый набор ферментов, которые реорганизуют именно этот участок только этого гена. Итогом процесса, включающего несколько сложных шагов, является то, что каждая Т-клетка создает TCR на основе генов со случайной последовательностью оснований именно на том участке, который определяет, с чем будет связываться TCR. Каждая клетка может создать только одну версию TCR.
Минусом такого случайного характера образования TCR является то, что многие из версий TCR не смогут образовать даже слабые связи и, следовательно, будут бесполезны. Некоторые из них смогут распознавать фрагменты опасных микроорганизмов, что ценно для защиты организма. Другие будут распознавать нормальные ткани организма, что в лучшем случае бесполезно, а в худшем опасно. Именно поэтому первым аспектом обучения в адаптивной иммунной системе является удаление бесполезных или опасных TCR, а значит, и их носителей – Т-клеток.[324] Молодые Т-клетки, которые только что перетасовали нуклеотиды в генах случайным образом и начали производить TCR, находятся в тимусе, в окружении клеток, на поверхности которых находится множество фрагментов белков, характерных для данного организма. У TCR имеется множество шансов для распознавания этих фрагментов, если они ему подходят. На данном этапе жизнь каждой Т-клетки зависит от стимуляции TCR, но стимуляция не должна быть слишком сильной. TCR, не образующий связей ни с чем, судя по всему, бесполезен, и поэтому клетка-носитель убивает себя. Ясно, что, если TCR реагирует слабо и связывается спорадически, он может обнаруживать фрагменты молекул, но не слишком эффективно. Однако это обнадеживает, ведь слабое обнаружение фрагмента нормального белка означает, что TCR, по крайней мере, работает и есть вероятность, что он сможет обнаружить фрагмент какого-то бактериального или вирусного белка намного лучше. Поэтому такие клетки будут жить, созревать и распространяться по организму. Если TCR образует прочные связи еще в тимусе, это означает, что он с высокой точностью распознает фрагменты нормального белкового материала. В этом случае он либо совершит самоубийство, либо научится подавлять активность в отношении таких фрагментов. В любом случае иммунная система не будет действовать против самого организма.
