В ответ на этот сигнал клетки кишечника слегка меняют собственный метаболизм. Клетки животных, включая человека, как правило, «декорируют» синтезируемые ими белки, размещая на их поверхности цепи сахаров. Сахара в цепи соединены сильными химическими связями и, в отличие, например, от отдельных молекул в стакане подслащенной воды, не могут служить пищей сами по себе: комплекс сахаров и белков слишком большой, чтобы пройти через поглощающие каналы на поверхности бактериальной клетки. Бактерия может извлечь пищу из этих сахарных цепей, только если у нее есть фермент, способный разрезать связи в цепи, а для высвобождения разных типов сахара с конца цепи необходимы разные ферменты. Bacteroides thetaiotaomicron синтезирует фермент, который может освободить с концов одной из таких цепей сахар фукозу. До получения сигнала от Bacteroides thetaiotaomicron кишечные клетки не помещают фукозные остатки на концы многих цепей, но после его получения они начинают активно присоединять фукозу.[316] По сути дела, бактерия словно бы говорит «покорми меня!», и клетка услужливо кладет ей пищу прямо в рот, причем так, чтобы другим микроорганизмам, у которых нет фермента для отщепления фукозы, не досталось ни крошки. Другие части кишечника производят другие типы связанных сахаров, вероятно, в ответ на сигналы от других симбиотических бактерий. Таким образом, каждая часть кишечника создает благоприятную среду для тех видов бактерий, которые ей нужны.
Для кишечника выгода от присутствия Bacteroides thetaiotaomicron заключается в том, что эта бактерия может перерабатывать трудноперевариваемые компоненты пищи и высвобождать питательные вещества, усвояемые клетками кишечника. Поглощение пищи, или какой-либо молекулы, всегда наиболее эффективно, если поглощенные ранее молекулы уже доставлены в отдаленные части организма, в противном случае некоторые из них «утекают» обратно и пропадают зря. Эффективность процесса «отведения» молекул повышается благодаря другой реакции на сигналы от симбиотических бактерий.[317] Эти сигналы воспринимаются определенным типом кишечных клеток, которые в свою очередь действуют на кровеносные сосуды, вызывают образование плотного слоя разветвленных капилляров (глава 9). Эта сеть помогает собирать абсорбированные питательные вещества и отправлять их в печень, а оттуда к остальным частям тела, и, соответственно, предотвращает накопление этих веществ в стенках кишечника и их утечку. Под действием еще одного типа сигналов[318] от Bacteroides thetaiotaomicron клетки тканей выделяют антибактериальные молекулы, относительно безвредные для этих бактерий, но токсичные для их нежелательных и опасных конкурентов, например бактерий рода Listeria. Таким образом, симбиотические бактерии и слизистая оболочка кишечника «заботятся» друг о друге: организм предоставляет бактериям питание и защиту, бактерии поставляют питательные вещества для организма, а их совместное действие препятствует появлению вредных бактерий. Это происходит как благодаря системе, создающей антимикробные молекулы, так и благодаря тому, что Bacteroides thetaiotaomicron чисто физически занимает пространство, которое иначе заполнили бы нежелательные виды бактерий (рис. 78).
Не всем бактериям «рады» в кишечнике и других частях организма. Тысячи видов бактерий вторглись бы, если бы могли, в наш теплый, богатый питательными веществами организм и поглотили бы его. Даже обычные симбионты могут вызывать болезнь, если попадут в саму ткань (что может произойти, например, при пулевом ранении, язве или раковом заболевании, когда нарушается целостность стенки кишечника). «Полезные» бактерии полезны до тех пор, пока знают свое место. К счастью, наш организм оснащен сложными защитными системами, которые, как правило, эффективно предотвращают вторжение. Немногочисленные виды бактерий, которые научились обходить эту защиту (по крайней мере, на некоторое время), печально известны как возбудители страшных болезней, наложивших печать на историю человечества. Речь идет о таких заболеваниях, как туберкулез, бубонная чума, проказа, сифилис, дифтерия, холера и брюшной тиф. Чтобы понять, как организм позволяет жить полезным бактерии в нужном месте и убивает вредные бактерии или бактерии, оказавшие не там, где надо, мы должны рассмотреть работу защитных систем организма.
Рис. 78. Схема, обобщающая самые важные аспекты обмена сигналами между симбиотическими бактериями и тканью стенки кишечника. Под действием сигнальных молекул, выделяемых симбиотическими бактериями, кишечные клетки присоединяют остаток фукозы к цепям сахаров, продуцируют внутренние сигнальные молекулы, стимулирующие рост капилляров, и выделяют соединения, убивающие вредные бактерии. На этой схеме размер бактерии по отношению к ткани сильно преувеличен, как и пространство между ними
Есть три основные линии защиты. Первая линия в основном представлена пассивной защитой, как физической, так и химической. Физический компонент защиты состоит из барьеров на пути инфекции: твердые слои омертвевших клеток внешнего слоя кожи, вязкая, постоянно заменяющаяся слизь в носу, во рту, в трахеях и кишечнике, в уретре и во влагалище и даже непроницаемые для патогенов пленки симбиотических бактерий. Химический компонент представлен множеством белков крови, которые связываются с бактериями и повреждают их клеточные стенки.[319] Клетки животных лишены клеточной стенки, поэтому клеточная стенка бактерий – отличная мишень для химической атаки, не сопровождающейся риском для клеток организма. Поэтому в организме животных синтезируются различные ферменты и порообразующие белки, которые проделывают в стенках бактерий смертельные дыры. Некоторые из них, в том числе лизоцим и дефензины, защищают внешние поверхности, например глаза. Другие, например, порообразующие белки системы комплемента, содержатся в крови и жидкостях, омывающих внутренние ткани. Они могут активироваться напрямую поверхностями патогенов или другими способами, о которых мы поговорим позже. Пассивные защитные системы – древнейшая первая линия защиты; она встречается в сходном виде практически у всех животных.
Вторая линия защиты активна и состоит из различных типов мигрирующих клеток, которые носят общее название фагоциты (буквально «клетки, которые едят»). Есть несколько разных видов фагоцитов, и все они образуются в костном мозге, о котором пойдет речь в главе 18. Они распространяются по всему телу с током крови, но могут покидать кровеносные сосуды, протискиваясь между выстилающими их клетками. Так они проникают в тканевые пространства, где оседают или активно патрулируют их. Перемещающиеся фагоциты очень похожи на мигрирующие клетки эмбриона (глава 8). У них есть лидирующий передний край, продвижение которого контролируется деятельностью сигнальных путей, запускаемых рецепторами на поверхности клетки. У фагоцитов есть рецепторы, которые активируются сигналами двух типов. Первый тип сигналов, к которому относится множество конкретных случаев, – это клеточные стенки и продукты жизнедеятельности бактерий (живые бактерии не могут не выделять эти продукты). С точки зрения фагоцитов, продукты жизнедеятельности бактерий тоже сигнализируют о том, что вредные бактерии неподалеку. Второй, тоже очень обширный тип сигналов – это молекулы, которые выделяют клетки человеческого организма, когда они находятся в состоянии стресса и в процессе гибели.
Вполне очевидно, для чего нужны рецепторы, распознающие бактериальные молекулы. Фагоциты мигрируют в направлении бактерий так же, как мигрирующие клетки эмбриона перемещаются в направлении источника сигналов, контролирующих эмбриональное развитие (глава 8). Оказавшись в нужном месте, фагоциты выделяют новые сигнальные молекулы, выплескивают коктейль высокотоксичных химических веществ и стараются заглотить и уничтожить любые бактерии на своем пути. Сигнальные молекулы усиливают местный кровоток и повышают утечку жидкости из кровеносных сосудов, и в результате на подмогу прибывают новые фагоциты. Токсичные вещества убивают бактерии сразу, так что фагоцитам даже не надо их заглатывать. Они настолько агрессивны, что часто наносят значительный ущерб даже нормальным тканям человеческого организма. Результатом всего этого является местное покраснение и повышение температуры (за счет увеличения кровотока), вспухание (из-за жидкости и накопления клеток) и боль в нервных окончаниях, на которые тоже действует токсичный коктейль. Эти классические признаки воспаления – rubor, calor, tumor et dolor – описал Авл Корнелий Цельс около двух тысяч лет тому назад. В центре воспаления также может быть участок беловатого гноя – это фагоциты, мертвые бактерии и отмершие ткани. Эти признаки хорошо видны на примере прыщей, от которых страдают многие люди в период полового созревания. Они вызваны бактериальной инфекцией сальных желез кожи, которые забиваются из-за перепроизводства кожного сала под действием гормонов. Прыщики – это, конечно, неприятно, но при опасной инфекции воспаление может быть спасительным, ведь вся мощь защитных систем организма направляется на саму причину воспаления.
