В этой главе я попытался объяснить общие принципы, контролирующие формирование нервной системы на ранних этапах развития. При этом я привел несколько примеров поиска пути аксонами и упомянул несколько названий сигнальных молекул. Боюсь, что из-за такого изложения материала у вас могло сложиться неверное представление о развитии нервной системы, которое я хотел бы развеять. Во-первых, могло показаться, что вся «паутина проводов» находится под контролем двух или трех молекул. Это совершенно не так: в нервной системе есть множество разных белков, направляющих движение конусов роста, и при этом разные конусы роста реагируют на разные белки. Эти белки, как правило, работают в разных сочетаниях. Даже если бы в каждой области нервной системы синтезировалось только два белка, выбор двух молекул из тысячи дал бы миллион возможных комбинаций. На самом же деле в одном и том же месте могут синтезироваться десятки разных белков, а значит, число возможных комбинаций выражается единицей с большим количеством нулей, чем знаков на одной строке этой книги. Вспомним, что сотни миллионов телефонных номеров, существующих в современном мире, представляют собой комбинации всего лишь десяти цифр (0–9). Скорее всего, развивающаяся нервная система способна образовывать так много различных типов связей именно за счет комбинаторики молекул, направляющих рост аксонов. Во-вторых, у вас могло сложиться впечатление, что развитие нервной системы хорошо изучено. Это тоже не так. Есть несколько относительно неплохо изученных примеров, позволяющих сделать вывод об общих принципах поиска пути конусами роста (к их числу относятся те, о которых я говорил в этой главе). Скорее всего, эти общие принципы, какими мы их себе представляем в данный момент, в целом верны. Однако между пониманием общих принципов и знанием того, как именно каждая часть мозга оплетается нервными волокнами, лежит долгий путь, и нам лишь предстоит его пройти.

Механизм, при помощи которого конусы роста ищут путь к цели, обеспечивает формирование основных нейронных связей, но до безупречной точности еще далеко. Она возникнет благодаря сигналам, проходящим по аксонам уже сформированной нервной системы. Процесс усовершенствования структуры и укрепления связей продолжается всю жизнь. Поскольку он происходит на более поздних этапах развития (в основном уже после рождения), мы обсудим его механизмы позже (см. главу 15).

Один из многих парадоксов человеческой жизни заключается в том, что она зависит от смерти – смерти огромного количества отдельных клеток вполне здорового организма. Я говорю не о случайной гибели от неизбежных повреждений и не о смерти от бактериальных или вирусных инфекций. Речь идет о преднамеренном самоубийстве, когда клетки активируют белки, запускающие контролируемый процесс их разрушения. Было подсчитано, что таким образом погибают – в ходе абсолютно нормального развития – более половины клеток эмбриона. Поскольку клетки сами избирают путь саморазрушения, этот процесс также называют «избирательной гибелью клеток».[246]

Добровольная гибель клеток может быть связана, например, с тем, что образуемая ими ткань нужна только на промежуточных этапах формирования организма, а затем становится лишней. Такие ткани можно сравнить со строительными лесами, необходимыми для возведения, скажем, арочного моста: когда мост готов и может держаться сам по себе, леса убирают. У эмбриона примером могут послужить, вероятно, ткани временных почек (см. главы 10 и 12).[247] У низших животных, например у рыб, эти почки сохраняются и функционируют у взрослых особей, но у взрослых млекопитающих выделение осуществляют почки нового типа (глава 12). Однако первые клетки крови и кровеносные сосуды у эмбрионов млекопитающих образуются, как и у рыб, в комплексе тканей, который включает примитивные почки. В мужском организме часть «дренажной» системы временной почки идет на формирование каналов репродуктивной системы. Поэтому при эмбриональном развитии млекопитающих без временных почек не обойтись, хотя во взрослом организме они и не выполняют свою исходную выделительную функцию.

Избирательная гибель клеток играет важную роль при образовании ладоней и стоп эмбриона.[248] Они закладываются как лопатообразные структуры, в которых кости пальцев, образующиеся за счет уплотнения мезенхимы, одеты, словно рукавицей, общим слоем эктодермы (глава 11). Затем клетки, расположенные между пальцами, погибают, кожа оттягивается к ладони, и кисть становится похожей уже не на рукавицу, а на перчатку.[249] Роль избирательной гибели клеток при образовании пальцев была показана в экспериментах на эмбрионах птиц. У куриных эмбрионов она выражена очень сильно, и на лапах формируются длинные, хорошо разделенные пальцы, которыми удобно копаться в земле. У утиных эмбрионов, напротив, уровень клеточной смертности в промежутках между пальцами довольно низок. В результате формируются прекрасно приспособленные для плавания перепончатые лапы с прочным двойным слоем кожи и соединительной ткани между пальцами. При обработке куриных эмбрионов препаратом, ингибирующим избирательную гибель клеток, получаются цыплята с перепончатыми лапами (рис. 70).[250]

Наряду с уничтожением вспомогательных тканей, избирательная гибель клеток также используется для ликвидации лишних клеток в постоянных тканях. Многие развивающиеся ткани изначально производят избыточное число клеток, а затем, используя сигналы от других тканей, определяют, какие клетки и в каком количестве нужно сохранить.

Ярчайший пример такого перепроизводства клеток – формирование популяции моторных нейронов развивающегося спинного мозга. (Моторные нейроны иннервируют мышцы стенки туловища и конечностей, отвечая за их движение.) Давайте рассмотрим общий принцип этого явления на примере рук. При нормальном развитии в области спинного мозга, управляющей руками, производится гораздо больше моторных нейронов, чем требуется взрослому организму.[251],[252] От этих моторных нейронов в развивающиеся конечности отходят аксоны, которые должны вступить в контакт с волокнами развивающихся мышц. Через некоторое время происходит всплеск избирательной гибели клеток, и численность моторных нейронов значительно снижается.

Первые проблески понимания того, что же управляет избирательной гибелью клеток, пришло в ходе экспериментов,[253],[254],[255] в которых один зачаток передней конечности (крыла) куриного эмбриона удаляли, а другой оставляли на месте. Сначала по обе стороны спинного мозга образовывалось, как и следует, очень много моторных нейронов. После всплеска избирательной гибели клеток на стороне спинного мозга, связанной с развивающейся конечностью, погибало нормальное, относительно небольшое количество мотонейронов, а с той стороны, где конечности не было, наблюдалась массовая гибель мотонейронов. Этот классический эксперимент показал, что «решение» моторного нейрона (жить ему или умереть) зависит от того, удалось ли его аксону найти мышцу, к которой можно подключиться. Этот предварительный вывод был в дальнейшем подтвержден экспериментом по имплантации дополнительной конечности с одной стороны тела. Такая имплантация значительно снижала уровень гибели мотонейронов, как если бы им было нужно иннервировать мышцы двух конечностей.