Рис. 70. Роль гибели клеток в исчезновении перепонок между пальцами. Слева показана схема развития нормальной утиной лапы: гибель клеток между пальцами в зачатке конечности незначительна, перепонки сохраняются. На схеме посередине показано развитие нормальной куриной лапы: избирательная гибель клеток между пальцами сильно выражена (как и в случае человеческой руки), и образуются конечности без перепонок. Схема справа показывает результаты эксперимента, в котором сигналы, в норме вызывающие избирательную гибель клеток в конечности цыпленка, были ингибированы. Образовавшаяся конечность похожа на утиную. Это позволяет предполагать, что избирательная гибель клеток имеет принципиальное значение для исчезновения перепонок. Я говорю «предполагать», а не «считать доказанным», так как нельзя полностью исключать, что метод, используемый для ингибирования сигналов, также влияет на какой-то иной, пока неизвестный процесс в конечности. «Неизвестные неизвестности», как метко окрестил это явление Дональд Рамсфелд, – вечная проблема, возникающая при интерпретации биологических экспериментов
Когда ученые поняли, что при изменении количества мышц может изменяться число погибающих мотонейронов, а некоторые мотонейроны гибнут даже при нормальном развитии, они предположили, что мышц всегда немного меньше, чем мотонейронов. Тщательный биохимический анализ развивающихся мышц показал, что они производят факторы выживания нейронов в очень ограниченном количестве.[256] На ранних стадиях развития мотонейроны могут обходиться без этих факторов, но затем впадают в зависимость от них. Самоубийственный потенциал заложен в клетках изначально, и только сигналы от факторов выживания не дают привести его в исполнение. Мышцы рук нормального эмбриона производят недостаточно факторов выживания, чтобы сохранить все мотонейроны, и только клетки, образовавшие наилучшие соединения с мышцами, получают его в нужном количестве. Другие клетки получают слишком слабый сигнал, недостаточный для сдерживания «тяги к самоубийству». Поэтому такие клетки самоуничтожаются. Таким образом, многочисленные клетки конкурируют друг с другом за факторы выживания, и выживают лишь те, которым удалось создать оптимальное соединение с источниками этих факторов.
Перепроизводство клеток с последующим выбором лучших напоминает перепроизводство молодых животных с последующим отбором наиболее приспособленных (основной принцип естественного отбора, лежащий в основе дарвиновской теории эволюции).[257] Параллель неточная, но обе системы действительно предоставляют способ выбрать «наиболее приспособленные» единицы, обладающие случайной изменчивостью. В случае дарвиновской эволюции изменчивость выражается в разных комбинациях генов, которые несут конкурирующие между собой молодые особи. Изменчивость мотонейронов эмбриона в основном выражается в том, насколько точно их аксоны находят путь к цели. В обоих случаях наиболее приспособленные выживают, а остальные погибают. Благодаря такой организации процесса отпадает необходимость в сверхточном программировании пути движения аксонов, а также повышается устойчивость эмбриона к сбоям в работе системы.
Принцип конкуренции клеток за поступающие от цели сигналы выживания не ограничивается мотонейронами спинного мозга. Он также проявляется в сенсорной системе и во многих областях головного мозга. Самое интересное, что этот принцип проявляется не только в нервной системе. Его широкое распространение легло в основу так называемой трофической гипотезы,[258] согласно которой выживание любых клеток зависит от ограниченного количества факторов выживания, производимых другими клетками. Один из авторов этой гипотезы был настолько уверен в ее истинности, что, когда впервые рассказывал о ней на конференции, предложил внушительную премию тому, кто найдет противоречащий ей пример (оговорившись, что аномальные клетки и эмбрионы на самых ранних стадиях развития в расчет не принимаются). Премия так и осталась невостребованной.
Трофический принцип полезен для объяснения процессов развития, происходящих как на очень коротких, так и на очень длительных периодах времени. Во-первых, в соответствии с этим принципом клетки, которые образовались не там, где надо, или же «заблудились» и оказались далеко от будущих партнеров, просто покончат жизнь самоубийством, не причинив никому неудобств. Во-вторых, трофический принцип, возможно, обусловил эволюцию сложных организмов. Рассмотрим двух гипотетических животных с одинаковой формой тела. В организме одного из них сразу образуется именно столько мотонейронов, сколько нужно для обслуживания мышц рук, а в организме другого, как и у нас, сначала образуется слишком много мотонейронов, а затем избыток ликвидируется. Теперь представьте, что окружающая среда этих животных меняется, и открывается новая экологическая ниша, подходящая для животных с сильными конечностями (например, теперь нужно рыть землю или прыжками перемещаться с дерева на дерево). Чтобы животные первого типа получили более развитые, но функционирующие передние конечности, у одной особи должны одновременно произойти две мутации: одна, чтобы увеличить руки, а другая, чтобы увеличить количество мотонейронов ровно настолько, насколько нужно. Для животных второго типа будет достаточно мутации, которая приведет к увеличению рук, потому что количество выживших мотонейронов будет корректироваться автоматически с учетом нового, большего источника факторов выживания. Вероятность возникновения одной мутации мала; вероятность возникновения двух мутаций у одной и той же особи крайне мала, и такого стечения обстоятельств придется ждать очень долго. Животные, в организме которых имеет место перепроизводство клеток и последующее избирательное выживание, находятся в лучших условиях и имеют больше шансов выиграть эволюционную гонку – то есть эволюционировать быстрее и занимать новые экологические ниши. Поэтому неудивительно, что эти принципы лежат в основе развития сложных животных с долгой эволюционной историей, таких как мыши или люди. Не будь их, такие животные, возможно, просто не смогли бы возникнуть за всю эволюционную историю Земли.
Зависимость клеток от сигналов выживания, посылаемых другими клетками, имеет ряд интересных клинических следствий, и уже сейчас вмешательство в эти сигналы помогает спасать жизни людей. Раковые клетки утрачивают все обычные механизмы регулирования размножения (что, по большому счету, и делает их раковыми клетками), но многие из них все же зависят от сигналов выживания. Это ахиллесова пята некоторых опухолей, потому что иногда удается «убедить» их клетки совершить самоубийство, а это гораздо менее вредно для организма, чем традиционная химиотерапия. Такой подход особенно перспективен для борьбы с опухолями не жизненно важных тканей, потому что если в процессе лечения некоторые нормальные клетки тела, относящиеся к тому же типу ткани, тоже решат погибнуть, ничего особенно страшного не произойдет. Например, выживание клеток предстательной железы зависит от сигналов тестостерона. (К слову, наблюдение Карла Фогта (1840 г.), что простата молодых бычков резко уменьшается после кастрации, было первым четким описанием избирательной гибели клеток после нарушения сигнала выживания.) Многие виды рака и предраковых новообразований предстательной железы сохраняют свою зависимость от тестостерона и других гормонов, поэтому препараты, блокирующие передачу сигналов тестостерона, могут быть очень эффективны в борьбе с такими опухолями.[259],[260] Сходным образом, многие виды рака молочной железы зависят от сигналов эстрогена. Мощным ингибитором сигнализации эстрогена в тканях молочной железы является тамоксифен, и этот препарат действительно оказался очень эффективным при лечении рака молочной железы у многих пациенток.[261] Использование этого подхода для борьбы с опухолями жизненно важных тканей осложняется тем, что полное блокирование сигналов выживания может повлечь за собой уничтожение не только опухоли, но и нормальной ткани. Однако, поскольку опухоли нередко расположены беспорядочно, их клетки и так находятся довольно далеко от источников сигналов выживания. Поэтому теоретически возможно подобрать такую дозу препарата, которая поддерживала бы уровень сигнала на достаточном уровне для выживания нормальной ткани на обычном месте, но на слишком низком уровне для выживания клеток опухоли. В сочетании с другими методами управление сигналами выживания может стать ценным подспорьем в лечении разнообразных раковых заболеваний.
