В 1886 году Иван Страгородский поступил в Петербургскую духовную академию. На последнем курсе академии 30 января 1890 года принял постриг и вскоре был рукоположен в иеромонаха. Сокурсник Патриарха архиепископ Варфоломей (Городцев) вспоминал: "Действительно яркой звездою… курса был Страгородский Иван Николаевич… Он с первых же дней заявил себя внимательным отношением к так называемым семестровым сочинениям, вдумчиво прочитывал нужные книги, для чего часто посещал Публичную библиотеку, слушал лекции и на экзаменах давал блестящие ответы… Еще на третьем курсе он начал усердно изучать творения святых отцов Церкви и знакомиться с мистической литературой… Под влиянием отеческой и аскетической литературы в сердце Ивана Николаевича стало зреть и крепнуть желание принять монашество, и он еще студентом решил поехать в Валаамский монастырь, чтобы опытно изведать подвижническую жизнь иноков этого строгого по уставу монастыря… Он… очень любил творения Тихона Задонского, Феофана Затворника… В беседах он и меня звал в монашество: "Оставь, — говорил он, — мертвых погребать своих мертвецов".

Кандидатскую диссертацию "Православное учение о вере и добрых делах" он писал под руководством профессора А. Л. Катанского, и в 1880 году закончил академию первым из 47 кандидатов–магистрантов.

Ректору академии он подал прошение направить его на службу в Японскую Православную Миссию. В Японии он служил под началом святого равноапостольного Николая. Исключительные лингвистические способности миссионера (он превосходно знал греческий, латинский, еврейский и новые европейские языки) позволили ему за несколько месяцев овладеть японским. С осени 1891 года он уже преподавал догматическое богословие в семинарии на родном для учащихся языке.

Весной 1893 года иеромонах Сергий был переведен в Россию и назначен доцентом Петербургской духовной академии по кафедре Священного Писания. В том же году его переместили на должность инспектора Московской духовной академии, а в 1894 году назначили настоятелем Русской посольской; церкви в Афинах с возведением в сан архимандрита.

В 1895 году архимандрит Сергий защитил магистерскую диссертации "Православное учение о спасении". Основная мысль этой замечательной работы — о тождестве добродетели и блаженства, нравственного совершенства спасения. Развивая православную сотериологию, архимандрит Сергий подвергает критике "юридическую доктрину" с ее понятием заслуги, получающей должное воздаяние в вечной жизни. По мысли автора диссертации, верно истолковавшего святоотеческое учение, спасение начинается в земной жизни и состоит в изменении тварной природы, совершаемом Божественной благодатью, действующей в согласии с человеческой волей и приводящей в обожению тварного бытия. Сотериологические воззрения Патриарха Сергия оказали заметное влияние на выдающегося догматиста нашего века В. Н. Лосского.

В 1899 году архимандрит Сергий был назначен ректором Петербургской духовной семинарии, вскоре после этого переведен в Петербургскую духовную академию, вначале инспектором, а в январе 1901 года назначен ректором.

25 февраля 1901 года в Свято–Троицком соборе Александро–Невской Лавры состоялась его хиротония во епископа Ямбургского. Чин хиротонии возглавил митрополит Петербургский Антоний (Вадковский). Редкий случай — на хиротонии присутствовал дедушка посвящаемого. При своем наречении во епископа архимандрит Сергий произнес речь, замечательную по провидческой глубине мысли: "Внешняя обстановка епископского служения, — сказал он, — может быть весьма разнообразна. Епископы могут быть в почете и богатстве, могут пользоваться обширными гражданскими правами и преимуществами, но могут быть и в полном бесправии, нищете и даже в гонении. Все это зависит от причин случайных и внешних, от государственного положения христианства, от народных и общественных обычаев… С изменением этих внешних причин может измениться и внешняя обстановка. Но само епископское служение в его сущности, в том настроении, какое требуется от епископа, всегда и всюду остается одним и тем же апостольским служением, совершается ли оно в великом Царьграде или в ничтожном Сасиме… Истинный пастырь постоянно, в ежедневном делании своем "душу свою полагает за овцы", отрекается от себя, от своих привычек и удобств, от своего самолюбия, готов пожертвовать своей жизнью и даже душой своей ради Церкви Христовой, ради духовного благополучия своего стада". В должности ректора епископ Сергий был добрым и справедливым начальником, к студентам относился по–отечески. Всегда ровный, спокойный, он благотворно действовал на воспитанников своей ласковой приветливостью. Ученик Святейшего Патриарха по Петербургской академии, архиепископ Фотий (Тапиро) вспоминал: "Каждый вечер после учения в академической церкви в присутствии Преосвященнейшего ректора владыки Сергия прочитывались молитвы на сон грядущий. После этого владыку окружала тесная семья студентов, и он долго и любовно беседовал с ними, назидая, научая, наставляя простыми и понятными словами, предупреждая юношей от увлечений и соблазнов столичного города, убеждая не сходить с церковного пути и беззаветно отдать себя на служение Церкви Православной и родному народу. Студенты ценили эти отеческие беседы своего ректора и платили нелицемерной преданностью и любовью".

Годы ректорства были не только временем административно–педагогической, но и научно–богословской деятельности. В периодической духовной печати появился ряд статей епископа Сергия, главным образом посвященных разбору и критике инославных исповеданий. В последние годы ректорства епископ Сергий был назначен председателем Синодальной комиссии по старокатолическому и антипапскому вопросам. Замечательной страницей в его архипастырской деятельности явилось председательство в "Религиозно–философских собраниях", которые способствовали сближению православного духовенства с религиозно настроенной интеллигенцией. Во время русско–японской войны и начавшейся в ее разгар революции епископ Сергий говорил встревоженным студентам: "Да, Российская империя может быть сметена надвигающимися событиями, но Церковь погибнуть не может".

6 октября 1905 года епископ Сергий был назначен на самостоятельную Финляндскую и Выборгскую кафедру с возведением в сан архиепископа. Обстановка в Финляндии была сложной, финская интеллигенция стремилась насаждать среди православных карел финскую культуру и в Православной Церкви видела препятствие для проведения "финизации". Архиепископ финляндский Сергий вынужден был обратиться к генерал–губернатору Финляндии с просьбой оградить православных карел от насильственной финизации. Много внимания он уделял развитию приходской жизни и школьному делу в своей епархии.

В 1911 году архиепископ Сергий был включен в состав Святейшего Синода. Он руководил важными синодальными учреждениями: был председателем Особого совещания по вопросам внутренней и внешней миссии, председателем Совещания по исправлению церковно–богослужебных книг, с 1912 года назначен председателем Предсоборного совещания, с 1913 года — председателем Учебного комитета.

После отречения императора Николая II архиепископ Сергий возглавил Синод нового состава и Предсоборный Совет. В 1917 году голосами клириков и мирян он был выбран на Владимирскую кафедру. На Поместном Соборе 1917 года архиепископа Сергия избрали членом Священного Синода, а после интронизации Патриарха Указом Святейшего он был возведен в сан митрополита. В годы гражданской войны митрополит Сергий подвергался неоднократным арестам. Жизненный путь Патриарха Сергия омрачен эпизодом его присоединения к обновленческому расколу в 1922 году, в чем он уже на следующий год принес слезное покаяние перед Святейшим Патриархом Тихоном.

В конце 1925 года он возглавил Русскую Церковь в звании Заместителя Патриаршего Местоблюстителя. На этом высоком посту ему, по словам М. Каллаша, "приходилось сталкиваться как с противодействием очень честных людей, так и с темными интригами церковных авантюристов. Если первые не понимали, не способны были вникнуть до конца в смысл мероприятий Главы Церкви, то вторые, движимые самыми корыстными побуждениями, заинтересованы были только в одном: использовать до конца во вред Патриаршей Церкви, с одной стороны, напряженную атмосферу революционной борьбы, а с другой — возбужденное событиями, сбитое с толку и панически настороженное настроение верующих. В атмосфере этого хаоса пришлось действовать святителю Сергию многие годы. Приходилось бороться с наиболее тягостным явлением — демагогией отдельных представителей клира. И чем "возвышеннее" звучали призывы самых искренних из них, но не способных понять, что они таким путем губят главное: единство и целостность Церкви, тем крепче должна была действовать власть Главы Церкви в смысле духовно–дисциплинарных мероприятий, сколь бы ни казались эти мероприятия взволнованным и не понимающим положения дел группам верующих суровыми и несправедливыми". Проявляя твердость по отношению к упорствующим, святитель Сергий скорбел об их ожесточении и, главное, никогда не снимал вины с самого себя. Когда после издания известной "Декларации 1927 года" часть епископата пошла на разрыв с ним, то при получении первого известия о разразившихся нестроениях он жестоко укорял себя: "Что я наделал! Что я наделал!"