Иннокентий XII вернулся к политике сотрудничества с французским королем Людовиком XIV, отношения с которым дошли при его одноименном предшественнике до открытого противостояния из-за притязаний галликанской церкви на самостоятельность. Людовик отказался от принципов галликанизма, ставивших собор выше папы, но сохранил право назначения епископов, утверждавшихся затем Римом. В целом итогом столетия стал тот факт, что важнейшие изменения в сфере религиозной политики (отмена Нантского эдикта 1685 г., поставившая французский протестантизм вне закона, неудачи Стюартов в Англии) никак не зависели от воли римского престола.

На протяжении XVII в. значительная часть итальянских земель по-прежнему находилась под прямым управлением королей Испании, назначавших вице-королей Неаполя и Сицилии. (Неаполитанских вице-королей могли замещать их наместники, избиравшиеся из членов королевского дома, а сицилийских — так называемые Президенты Сицилии.) Главные проблемы, с которыми сталкивались правители, это борьба с турецкими нападениями, необходимость строительства крепостей, дорог и новых городских зданий, стихийные бедствия (чума 1656 г., землетрясение 1693-го). Недовольство населения феодальными порядками и тяжелым фискальным гнетом, способствовавшее процветанию разбойничества, выливалось иногда в крупномасштабные выступления. В конфликты втягивалось и духовенство, у которого власти оспаривали право убежища для преступников. Поводом для серьезных разногласий с Римом, как и в других странах, служили властные притязания: южные территории по старинке считались феодом папы, но на Сицилии светские власти еще с норманнских времен пользовались привилегией назначать прелатов и распоряжаться церковным имуществом. Испанцев часто поддерживало местное высшее духовенство и иезуиты (между прочим, первая образцовая иезуитская коллегия, переросшая затем в университет, была основана в 1548 г. в Мессине). Борьба с засильем иезуитов была одним из мотивов антииспанского восстания, подготовленного в 1598 г. знаменитым автором «Города солнца», доминиканцем Томмазо Кампанеллой (1568–1639), которого поддержали монахи других орденов. Кампанелла провел 27 лет в неаполитанской тюрьме по приговору инквизиции, а в конце жизни был вынужден уехать во Францию. Его взгляды представляют собой смесь натурфилософских, эсхатологических, мистических и утопических идей; политические проекты создания мировой монархии и усовершенствования человека и общества мыслились как практически достижимые, в частности с помощью генетического улучшения человеческой породы. Кампанелла выступал в защиту Галилея, причем он не был одинок в Неаполе, где сформировалась особая культурная среда, чуткая к новым веяниям; выходцем из нее был крупнейший поэт итальянского барокко Джамбаттиста Марино, подражатели которого получили название маринистов. Неаполь с его 300-тысячным населением находился в большой зависимости от снабжения продовольствием, и введение налогов на продукты первой необходимости привело в конце концов к восстанию Мазаньелло в июле 1647 г. Его мишенью были «дурные правители» и налоги, но после убийства вождя волнения приняли антииспанский характер. С октября 1648 по апрель 1649 г. при поддержке Франции в Неаполе просуществовала «Королевская республика» во главе с герцогом Генрихом Гизом, отдаленным потомком анжуйских королей. В 1646–1648 гг. восстания вспыхивали также в крупнейших городах Сицилии, а в 1674–1678 гг. Мессина, обратившаяся за защитой к Людовику XIV, находилась в руках французов.

Владения Испании в Северной Италии также приходилось отстаивать от притязаний Франции и герцогов Савойских, игравших на противоречиях держав. Когда в 1612 г. открылся вопрос о наследстве Гонзага, герцог Карл Эммануил I (1580–1630) вступил в борьбу с Испанией за Монферрат, в 1614–1615, затем продолжил ее в союзе с Францией в 1616–1618 и 1620–1626 гг. во время религиозного конфликта в Вальтеллине, принадлежавшей швейцарцам. В ходе войны за Мантуанское наследство герцог соблюдал нейтралитет, а его преемник Виктор Амедей I (1630–1637) принял сторону Франции и уступил ей по секретному договору крепость Пинероло, получив взамен часть Монферрата. После скоропостижной смерти герцога власть перешла в руки его жены, сестры Людовика XIII Марии Кристины Французской, получившей титул «Королевственная Мадам» (Madama Reale). Во время ее регентства развернулась борьба между профранцузской и происпанской партией — во главе последней стояли братья ее мужа. Улучшение наступило только с началом в 1663 г. самостоятельного правления Карла Эммануила II (род. в 1634, герцог в 1638–1675 гг.), который создал постоянную пьемонтскую армию, учредил общедоступные школы и занимался благоустройством своей столицы Турина. Воцарению Виктора Амедея II (род. в 1666, герцог, затем король в 1675–1730, ум. в 1732 г.) также предшествовал период регентства его матери, «королевственной мадам» Жанны Баттисты Савойя-Немурской, продлившийся до 1684 г. Этот период отмечен антифискальными выступлениями подданных и преследованием, по настоянию Людовика XIV, вальденсов, издавна обосновавшихся в Пьемонте и считавшихся древнейшими протестантами. Герцог пытался избавиться от невыносимой уже опеки Франции, но потерпел несколько тяжелых поражений; успех ожидал его только в XVIII в., после отчаянной защиты Турина в 1707 г. в ходе Войны за испанское наследство.

Испано-габсбургской ориентации придерживались, в основном, великие герцоги Тосканские, несмотря на традиционные связи с Францией, укрепившиеся после заключения в 1600 г. брака дочери Франческо I Марии Медичи (второй французской королевы Медичи) с Генрихом IV. Ее дядя Фердинанд I (1587–1609) был последним крупным правителем этой династии, который заботился о развитии строительства и торговли, занимался осушением земель и основал в Ливорно новый порт, объявив город «вольной гаванью» (порто-франко), где свободно могли селиться и исповедовать свою веру евреи и другие некатолики. При его сыне Козимо II (род. в 1590, герцог в 1609–1621 гг.) начинается частичный отход от этой политики: Козимо поощрял развитие Ливорно и вообще морского флота, но положил конец банковской деятельности Медичи, как несовместимой со статусом семьи. Следуя родовой традиции, он покровительствовал наукам и приютил у себя Галилея, преследуемого инквизицией. Преждевременная смерть Козимо привела к воцарению его одиннадцатилетнего сына Фердинанда II (1610–1670), регентшами при котором стали его бабка Кристина Лотарингская и мать Мария Магдалина Австрийская. Обе дамы были чрезвычайно набожными и наводнили флорентийский двор духовенством, при этом они, в соответствии с происхождением каждой, придерживались разной политической ориентации. Пристрастие к роскоши, которое разделила с ними жена Фердинанда Виттория делла Ровере, сказывалось на состоянии казны. Сын Фердинанда Козимо III (1642–1723) воспитывался, в основном, матерью, его 53-летнее правление стало периодом постепенного упадка.

Самостоятельную игру на итальянской политической сцене стремилась вести олигархическая Генуэзская республика, которая 25 марта 1637 г. даже провозгласила царицей и покровительницей своего государства Богоматерь, чтобы уравнять его статус с монархиями. (В свое время Савонарола во Флоренции объявил правителем республики Христа.) В начале 30-х годов была построена новая городская стена, а к 1651 — портовый мол. Тем не менее финансовое могущество генуэзцев получает тяжелые удары в связи с периодическими банкротствами их главного заемщика, испанского правительства, в первой половине столетия. К этому прибавляется чума 1630 и 1656 гг. (последняя унесла жизни более 70 тысяч человек) и внутренняя нестабильность, проявляющаяся в ряде заговоров. В 1617–1622 гг. разгорелся политический конфликт с герцогами Савойскими, которые хотели закрепиться на Лигурийском побережье. В 1625 г. он перерос в войну, в которой против Генуи действовали кроме Пьемонта английские, голландские и французские флотилии. Республику спасли только противоречия в стане союзников и начало боевых действий против них со стороны Испании, которые привели к перемирию, заключенному в марте 1626 г. В 1628 г. был раскрыт заговор в пользу пьемонтцев, организованный Джулио Чезаре Вакеро; виновный был обезглавлен вместе с тремя сообщниками, а его дом срыт до основания. Несмотря на это, заговоры, порождаемые раздорами в среде аристократии, продолжались, и самым опасным из них стало покушение на территориальную целостность республики, зачинщиком в котором выступал авантюрист Рафаэле Делла Торре, выходец из Генуи. Он попытался напасть на генуэзские владения при поддержке герцога Савойского Карла Эммануила II, намеревавшегося захватить порт Савону. Заговор был раскрыт и планы Делла Торре расстроены, но военные действия начались, продлившись с июня 1672 по январь 1673 г., когда французский король Людовик XIV, претендовавший на роль главного арбитра в регионе, принудил стороны прекратить огонь. Зависимость Генуи от Франции еще более усилилась вследствие инцидента 1684 г., в ходе которого Людовик XIV, раздраженный поддержкой, оказанной дожем Испании, организовал карательную экспедицию против города. Французский флот подверг Геную разрушительной бомбардировке в течение нескольких дней, более тысячи зданий было полностью уничтожено. Генуэзский дож Франческо Леркари был вынужден в мае 1685 г. отправиться в Версаль, чтобы лично просить прощения у короля.