Поворот торговли делал для османов более значимыми связи с Восточной Европой, и в частности с Россией, установление межгосударственных отношений с которой датируется 1492 г., а позже начинаются довольно регулярные посольские сношения. Большее значение стало придаваться также торговым путям, которые шли через Молдавию на Львов и дальше на север и северо-восток. Не случайно османы, хотя и оставили внутреннюю самостоятельность Молдавии, Валахии и Крымскому ханству, сохраняя их на положении вассальных территорий, взяли под свое непосредственное управление важнейшие в стратегическом и торговом отношении пункты — Кафу (1475), Килию и Аккерман (1484). Те же интересы транзитной для Османской империи азиатско-европейской торговли подталкивали османов к борьбе за Восточное Средиземноморье, захвату Родоса (1522), Кипра (1571), к многочисленным войнам с Венецией.

В еще большей степени те же интересы заставляли османские власти быть очень внимательными к положению в Анатолии, которая и в начале XVI в. (т. е. после разгрома антиосмански настроенных бейликов) была охвачена многочисленными восстаниями. Идеологически они были связаны с распространенным здесь шиизмом, а также происками сложившегося к этому времени в Иране государства Сефевидов. В создании этого нового государства активное участие принимала знать тюркских кочевых племен, в том числе пришедших под власть сефевидского шаха Исмаила из османских владений. Как уже отмечалось, в Османской империи, строившей свою общественную и государственную структуру на земледельческой хозяйственной основе, кочевые племена отстранялись от имперских структур и ставились в жесткие рамки формируемых в стране налоговых и управленческих систем. Шиизм Исмаила здесь становился знаменем политических и социальных движений, враждебных османским суннитским правителям. Под шиитские (кызылбашские, как их называли в Анатолии) знамена становились не только кочевники, но и крестьяне, и потомки знати анатолийских бейликов, утратившей власть после османских завоеваний.

Внук Мехмеда II Селим I, придя к власти в 1512 г. и желая умиротворить Анатолию, учинил массовую резню шиитов, уничтожив, как сообщают источники, до 40 тысяч человек, а затем, снарядив огромную армию, в мае 1514 г. выступил против Сефевидов. В августе 1514 г. армии Селима и Исмаила встретились в Чалдыранской долине. Султанские войска, используя свое превосходство в артиллерии и других видах огнестрельного оружия, наголову разбили войско сефевидов. Шах бежал, погибло около 50 тысяч его воинов, османы захватили огромные трофеи, в том числе шахский гарем и государственную казну. Османские войска вошли в столицу Исмаила Тебриз. Однако через несколько дней город был оставлен, а Селим начал готовить поход против мамлюкского государства, владевшего Египтом, Сирией, Палестиной, Киликией, Верхним Евфратом, Аравией и некоторыми территориями Северной Африки.

Мамлюкские правители считались тогда руководителями мусульманского мира, носителями вселенского имамата. Они организовывали хадж, покровительствовали священным городам Мекке и Медине. В Каире находились четыре верховных кадия, т. е. руководители четырех основных суннитских правовых школ (мазхабов), а также потомки аббасидских халифов. Этот центр ислама и его глава султан Кансух аль-Гури продемонстрировали в начале XVI в. неспособность противостоять как европейской экспансии, так и шиитской ереси. Наступление Испании и Португалии на мусульманский мир с запада, а затем и с юга (из Индии и со стороны Красного моря) и мамлюкская бездеятельность во время османо-кызылбашского конфликта показали, что «султаны ислама», как именовали себя мамлюкские правители, защитить мир ислама не в состоянии. Восстание бедуинов в Хиджазе в 1502–1508 гг. привело к временному приостановлению хаджа. Все это вызвало большие потрясения в сознании мусульман и заставило их перейти к поискам нового главы исламского мира.

Потому-то Селим I, отказавшись от продолжения успешно начатой войны с Сефевидами, обратил свое внимание на юг. В арабском мире он выступал как защитник ортодоксального, суннитского ислама и освободитель от чуждой местному населению мамлюкской власти. Итак, подчинив себе лишь Юго-Восточную Анатолию и Курдистан, Селим начал военные действия против мамлюков. Мамлюкская армия была разбита недалеко от Халеба (Алеппо) на Дабикском поле (Мердж-Дабик) в августе 1516 г. Османы явно превосходили противника в военно-техническом и тактическом отношениях. Они имели прекрасную по тем временам артиллерию, хорошо освоили тактику передвижных крепостей из связанных между собой телег, разработанную чешскими таборитами, и различные средства обороны против кавалерии. Их армия отличалась дисциплинированностью и моральной сплоченностью. Мамлюки были обращены в бегство, а султан Кансух аль-Гури покончил с собой. Местное население приветствовало победителей, помогало расправляться с отступающими мамлюками, оказывало османам всевозможную помощь. Им подчинились Сирия (Ливан и Палестина считались тогда ее частью) и Хиджаз со священными городами мусульман Меккой и Мединой. Уже в Халебе Селим I в пятничной молитве (хутбе) был провозглашен «Хранителем обоих священных городов» (хадим аль-хурамейн) и, следовательно, духовным и светским главой мусульманского мира. Есть легенда о передаче ему титула халифа, т. е. наместника пророка Мухаммеда на земле, что будто бы осуществил последний Аббасидский халиф, которого султан захватил в Каире и отправил в Константинополь. Однако этот титул в начале XVI в. не имел прежнего значения, важен был не он, а то, что, подчинив новые огромные территории с мусульманским населением, османские султаны стали более активно проявлять свои теократические притязания по отношению к своим подданным и другим мусульманским государствам.

В начале 1517 г. Селим I подчинил себе Египет. Еще двигаясь к этой цитадели мамлюков, османский султан распространил воззвание к народу Египта, в котором заявлял, что пришел воевать лишь с мамлюками, всем же другим обещал амнистию, неприкосновенность личности и имущества. Феллахи (крестьяне Египта) и городские низы приветствовали османские войска. Селим запретил грабежи населения, раздавал милостыню бедным, вдовам и сиротам. После окончательного разгрома мамлюков и ликвидации их государства Селим провел в стране значительные социальные реформы. Были ликвидированы все формы мамлюкского землевладения. Земли Египта (кроме вакуфных, т. е. собственности религиозных и благотворительных организаций) фактически перешли в ведение казны. Обобществлены были также жилые дома и другая городская недвижимость мамлюков. Из государственного жилого фонда дома и квартиры сдавались в наем. Были отменены многие налоги, штрафы и подарки, традиционно собираемые мамлюками с населения. На базарах установлены твердые цены. Феллахи и вообще простой народ были объявлены находящимися под покровительством государства. Защита их и их имущества от какого-либо незаконного притеснения была возложена на кадиев. Мамлюки лишались всех своих богатств. В значительной мере утратили свои позиции и бедуины. Османы предприняли меры по защите оседлого населения от их набегов, прибегая порой даже к физическому уничтожению кочевников.

Египет и Сирия вошли в состав Османской империи как вассальные территории, обязанные платить центру ежегодную дань, содержать янычарские гарнизоны, поставлять по требованию султана армейские отряды для участия в войнах империи. Из уцелевших мамлюков Селим сформировал «корпус черкесов», которому стали выдавать небольшое жалованье.