Брат Дмитрия Константиновича Борис (ум. в 1394), князь городецкий, женатый на дочери великого литовского князя Ольгерда, лишился нижегородского стола в первые годы правления своего внучатого племянника Василия I. Он умер в суздальской темнице. Впоследствии сыновья Дмитрия Василий Кирдяпа и Семён, а также сыновья Бориса Даниил и Иван Тугой Лук безуспешно пытались вернуть свою отчину, но звезда Нижнего Новгорода как самостоятельного княжества уже закатилась.

Потомки Василия Кирдяпы (ум. в 1408) и его брата Семёна прозывались князьями Шуйскими (от название села Шуя, ныне город Ивановской области). От Василия Кирдяпы пошли просто князья Шуйские и князья Скопины-Шуйские, а от Семёна — князья Глазатые-Шуйские, Горбатые-Шуйские и Барбашины. Кроме того, от нижегородской династии происходит и угасший на рубеже XVI — XVII веков род князей Ногтевых (их родоначальник Дмитрий Константинович Ноготь — младший брат упоминавшегося выше тестя Дмитрия Донского Дмитрия (Фомы) Константиновича; традиция давать детям одинаковые имена — не редкость в допетровской Руси).

Князья Шуйские занимали при московском дворе одно из первых мест. Многие представители этого рода были связаны с Новгородом и Псковом. Так, князь Василий Васильевич Шуйский по прозвищу Гребёнка, внук младшего брата Василия Кирдяпы — Семёна Дмитриевича, служил в Новгороде и даже командовал новгородскими войсками, сражавшихся против рати Василия Тёмного в 1456 году под Старой Руссой (битва завершилась победой москвичей). Гребёнка оставался в Новгороде до 1477 года, потом перешёл на службу к Ивану III. После присоединения Новгорода к Москве, в 1480-х годах московским наместником там был другой князь Шуйский — Василий Фёдорович, правнук Василия Кирдяпы. В 1490-е годы он наместничал в Пскове и возглавлял псковское войско в походах против Литвы и шведов. В Пскове он и умер в 1496 году.

Его сын князь Василий Васильевич Шуйский был видной военной и политической фигурой начала XVI века. За немногословность и сдержанность его прозвали Немым. Он и вправду не любил пускать слов на ветер, а предпочитал осторожные действия наверняка. Поэтому на военном поприще он не знал громких побед, зато избежал и громких поражений. Василий Васильевич участвовал в войнах с Литвой, наместничал в Новгороде, отражал набеги крымцев, в 1506 году получил боярский чин, а в 1519-м — звание владимирского наместника. Но в 1521 году после опустошительного нападения на Русь крымского хана Мухаммед-Гирея Шуйского постигла опала. В темнице он пробыл недолго и уже в 1523 году возглавил «судовую рать» (то есть войско, находившееся на кораблях, плывших по Волге) в казанском походе. Тогда же он построил крепость Васильсурск. Василий III, вероятно, настолько доверял оптыному воеводе, что назначил его одним из своих душеприказчиков — членов своеобразного опекунского совета при малолетнем сыне великого князя — будущем Иване Грозном. Василий Немой убедил сделать опекуном и своего младшего брата — князя Ивана. Но тут Шуйским пришлось столкнуться с честолюбием матери маленького Ивана Елены Глинской, не желавшей ни с кем делиться властью. Только после смерти Елены (её отравили и, возможно, не без участия братьев Шуйских) Василий сумел устранить всех своих политических противников и стать, по сути, полновправным хозяином положения. В июне 1538 году он даже женился на дочери крещёного татарского царевича Петра Анастасии, которая через свою мать доводилась племянницей Василию III, а значит, двоюродной сестрой Ивану Грозному. Таким образом, князь Шуйский породнился с великокняжеской семьёй и тем самым закрепил свой высокий политический статус. Но уже в ноябре того же 1538 года всесильный временщик скончался.

Брат Василия Немого Иван, воевода, а также псковский и смоленский наместник, умер в мае 1542 года. Он оставил по себе недобрую память у маленького Ивана Грозного: «Бывало, играем мы (с братом Юрием) в детские игры, а князь Иван Васильевич Шуйский сидит на лавке, опершись локтём на постель нашего отца и положив ногу на стул, а на нас и не взглянет — ни как родитель, ни как опекун...»

Любопытна судьба его сына — князя Петра (Гурия) Ивановича Шуйского. С юных лет он на воинской службе. Во время похода Ивана Грозного на Казань в 1552 году князь — один из пяти государевых воевод в крепости Свияжске, специально построенной, чтобы облегчить взятие столицы татарского ханства. Позднее Пётр Иванович успешно сражался в Ливонскую войну. В начальный её период, когда русскому оружию сопутствовала удача, князь Шуйский находился в самой гуще событий. В 1559 году вместе с воеводой князем Иваном Фёдоровичем Мстиславским он взял город Вильян (ныне Вильянди в Эстонии), захватив в плен орденского магистра. Отличился князь и при взятии Дерпта и Раковора, и при обороне Полоцка. Вскоре Иван Грозный направил его в глубь литовских земель. Здесь в январе 1564 года под Оршей на реке Уле воинские силы, которыми командовал Шуйский, внезапно атаковал неприятель. Русская рать была разбита, сам Пётр Иванович потерял в бою коня и едва спасся. Пешком он пришёл в одну из соседних деревень, но местные жители узнали в нём московского воеводу, ограбили и утопили в колодце. Тело князя потом было доставлено литовским военачальником князем Николаем Радзивиллом в Вильно, где с почестями захоронено в католическом костёле рядом с могилой жены короля Александра — Елены, дочери Ивана III.

Сын Петра Ивановича — князь Иван Петрович Шуйский обессмертил своё имя героической обороной Пскова от войск Стефана Батория в 1581 — 1582 годах, во время всё той же Ливонской войны, только на заключительном её этапе. Но и до этого он проявлял большие полководческие способности. В частности, в 1571 году Иван Петрович служил на южных окраинах России и предупредил Москву о нападении крымского хана Девлет-Гирея. А в следующем году именно на его сторожевой полк пришёлся мощный удар татарской конницы в стычке на Сенькином броде реки Оки. Шуйский с немалым трудом обратил крымцев в бегство, но не смог противостоять подошедшим основным силам хана, а потому отступил. Вскоре он бился с ордынцами при Молодях под началом Михаила Ивановича Воротынского.

На военные успехи Шуйского обратил внимание Иван Грозный, который направил воеводу на ливонский театр военных действий. Князь стал вторым наместником в Пскове, и на этом посту стяжал себе бессмертную славу, в течение пяти месяцев руководя защитой Пскова от войск Речи Посполитой и отбив 31 атаку противника. Одну из героических страниц этой удивительной эпопеи изобразил на своём превосходном полотне «Осада Пскова» великий Карл Брюллов. Шуйский и сражавшиеся под его началом псковичи действительно спасли честь России. Именно мужество защитников древней русской крепости заставило поляков пойти на мирные переговоры, завершившиеся заключением Ям-Запольского перемирия сроком на 10 лет. Это был конец Ливонской войны.

Незадолго до смерти Иван Грозный назначил Ивана Петровича опекуном своего сына Фёдора Иоанновича, вступившего на престол в 1584 году. Тут Ивану Петровичу пришлось столкнуться с шурином нового царя Борисом Годуновым, не стеснявшимся в средствах ради устранения своих конкурентов на пути к власти. Вместе с митрополитом Дионисием князь просил Фёдора расторгнуть бесплодный брак с сестрой Годунова Ириной, что означало бы падение и самого Бориса. Но Годунов упредил удар. В 1586 году Ивана Петровича выслали из столицы в глухой поволжский город Кинешму, а через два года перевезли в Кирилло-Белозерский монастырь. Там 16 ноября 1588 года прославленного героя отравили угарным газом в его монастырской келье. Так закончилась жизнь одного из самых выдающихся военачальников русского средневековья.

Трагический конец ожидал и многих князей Шуйских из другой, старшей ветви этого рода. Троюродные братья князя Василия Немого — Иван Михайлович Плетень и Андрей Михайлович Частокол (опять близкие по смыслу прозвания в одной семье) при Василии III дважды попадали в опалу. Вновь возвыситься им удалось благодаря положению своего знатного родственника. Иван в политические интриги не вмешивался, занимаясь в основном военными делами. Во многих походах он возглавлял большой полк — центральную часть русского войска. После своего венчания на царство в 1547 году Иван Грозный пожаловал князю высокое звание дворецкого (по сути, управлявшего Государевым двором). Но Шуйского влекла военная жизнь. Отважный воевода скончался в 1559 году.