За стратегическите способности на Александър много е изписано и изговорено, защото той, както никой друг, умеел да вдъхновява хората си благодарение на изключителната си енергия. Деметрий — един от монарсите, наследили едно от царствата след разпадането на империята на Александър — три десетилетия по-късно спечелил почетното прозвище „Обсадителя“ (на гръцки Полиорсет), но тази титла много повече прилягала на Александър.

Обаче успехът при обсадата на Тир отнел на македонския цар няколко месеца. Все пак той можел да си ги позволи, защото според традициите във военното изкуство на древна Гърция обсадите винаги траели дълго. Но това значително закъснение позволило на Дарий III да се възползва и да се съвземе след съкрушителното поражение край Ис. Освен това блясъкът на славата на Александър помръкнала, когато заповядал да бъдат екзекутирани две хиляди от защитниците на Тир — за пример и назидание на останалите крепости по крайбрежието.

Малко преди началото на 331 г. Александър вече имал две забележителни победи зад гърба си — битката при река Граник и битката при Ис. Той покорил Тир след продължителна и много изтощителна обсада. Неговите войски освободили повечето от градовете в земите на Персийската империя на запад от река Ефрат. През зимата на 332/1 г. той предприел загадъчното пътуване до оракула на египетския бог Амон в оазиса Сива, а през април 331 г. основал новия град Александрия в делтата на Нил. Едва в края на пролетта на същата година той отново се посветил на основната цел на похода си — окончателната победа над Дарий III. През последните шест месеца персийският цар обмислял сериозно стратегията си и трескаво търсел спасителен изход, тъй като след поражението при Ис в стана на Александър като пленници и заложници били задържани членове на неговото семейство (майка му, жена му и двете му дъщери). На известната мозайка от римския град Помпей, нарисувана вероятно въз основа на по-ранна картина, се вижда много интересен психологически момент от битката — Александър почти е стигнал до колесницата на Дарий, когато персийският цар заповядва на телохранителите си да го спасяват с бягство. Освен всичко друго тази мозайка нагледно илюстрира тревогата на Дарий, осъзнал, че още едно такова катастрофално поражение ще се окаже последното в живота му.

От катастрофата при Ис Дарий III научил няколко полезни урока. Първият от тях се свеждал до това, че не само трябвало да събира войски, по-многочислени от тези на Александър (който имал по-многобройна армия при Граник, но не и при Ис), но и да подбира бойното поле по такъв начин, че да му позволява да се възползва от численото превъзходство на персийската войска. Това обяснява защо той не се опитвал да преустанови напредването на войската на Александър. Македонският цар настъпвал с воините си от Египет през Сирия и Асирия, преминал р. Ефрат при Тапсак (вероятно съвременния гр. Мескен или евентуално Йераблус) и от там се отправил на изток по пътя за Нисибис, като прекосил р. Тигър (край съвременния гр. Безабде), докато накрая стигнал до лагера на Дарий край Гавгамела (в северен Ирак). Местността не била много далеч от Ниневия, столицата на някогашната Асирия, превзета през 612 г. от мидийците, които били далечни родственици на персите.

Няма да бъде справедливо да се твърди, че Александър бил подмамен от Дарий за сражението край Гавгамела, тъй като самият той искал по-скоро да се стигне до последното, решаващото сражение. В това отношение е красноречиво преданието за разговора между Александър и Парменион през нощта преди битката. Парменион посъветвал Александър да атакува през нощта, за да се избегне големият брой жертви с оглед на численото превъзходство на войската на Дарий. Но Александър разгорещено отказал с думите: „Няма да го направя, защото не искам да мислят, че съм откраднал победата като някакъв крадец.“ (По странна ирония на съдбата в Иран и до днес го наричат Искандер Крадеца.) Това още не означава, че той отричал предимствата на изненадата. Напротив, винаги, при първа възможност, Александър не пропускал шансовете си да изненада противника. Но той, също като Наполеон много по-късно, ценял високо моралния фактор, който според него за спечелването на битките имал трикратно по-голямо значение от физическия, т.е. от числения брой на сражаващите се. Моралната стойност от евентуална победа над Дарий би била от изключително значение за неговата кауза както в чисто военен, така и в политически аспект.

В самия ден на битката — 30 септември (или 1 октомври според някои източници) Александър построил бойните линии от 47 000 войници срещу войската на Дарий III, наброяваща може би към четвърт милион души. Персийският цар успял да събере кавалерия с численост от 30 000 конници (от Мидия, Армения, Афганистан и не на последно място — Скития). Александър имал само 7000 конника във войската си. Дарий разположил кавалерията си по фланговете, като я размесил с пехотата, докато самият той заемал централната позиция заедно с телохранителите си и петнадесет бойни индийски слона, които в онази епоха имали роля, сходна с ролята на танковете в днешните войни. Пред персийската войска се строили двеста бойни колесници със скитски стрелци с лъкове — теренът бил специално подравнен за тези колесници. Както обикновено, слабостта на Великия цар била тежко въоръжената пехота, защото сега той успял да свика само около 6000 гръцки наемници (докато при Ис те били 30 000). Александър построил в центъра срещу войската на Дарий 10 000 войници от гвардейската пехота, въоръжени със сариси. Техният десен фланг се пазел от 3000 хипаспи (щитоносци), които служели за връзка с гвардейската кавалерия на десния фланг, командвана лично от Александър. Пред десния край на кавалерията той разположил две хиляди стрелци с лъкове, копия и прашки за мятане на камъни. На левия фланг гвардейската пехота се смесвала с гръцките наемници (главно от Тесалия), а в центъра се намирал остатъкът от македонската кавалерия начело с Парменион. Силите на Дарий III били толкова многобройни, че десният фланг на Александър едва достигал до центъра на бойния ред на персите. Затова, загрижен как да отблъсне евентуални маневри за обхождане откъм този фланг, Александър взел смело и съвсем новаторско решение — организирал втора защитна линия (около 20 000 пехотинци, съставена от гръцки и други наемници). Това му позволявало да парира опитите на кавалерията на персите да избягват фланговите атаки на македонската кавалерия чрез маневри към центъра. Тези флангови резерви и задната отбранителна линия вероятно били изобретени от Александър, тъй като дотогава не са били прилагани от древногръцките пълководци.

Развоят на битката не може да се реконструира точно (както всяка друга битка в античността), а в известна степен това е така дори и за сражения от нашата съвременност. Казано съвсем накратко, много скоро бойното поле се покрило с облаци прах, които се стелели из цялата обширна равнина в този район на северен Ирак (сражението се провело към края на дългото и сухо лято). Днес можем да проследим само в общ план промените в бойния строй на двете армии, осъществени в хода на битката. Александър, действащ както обикновено от предна позиция, този път също прибягнал до изпитания си похват: повел войската си под ъгъл спрямо бойната линия на персите, но задържал напредването на левия фланг. Този урок бил усвоен още на времето от Филип при изучаването на опита на Епаминонд (прочутия стратег от Тива, който изобретил решителната флангова атака). Когато двете войски се приближили, Александър рязко завил с конницата си надясно. Това, от една страна, помогнало на македонците да избегнат сблъсъка със слоновете на Дарий, а от друга — парирало опитите на персийската кавалерия за обход откъм фланга. Както се очаквало, в центъра на линията на персите се образувал празно пространство, през което Александър нахлул в галоп с гвардейската кавалерия, подредена като ударна клиновидна формация, която скоро направила още един рязък завой надясно. Дарий позорно избягал, макар че на десния фланг на персите Мазей почти успял да удържи натиска на лявото крило на македонците, водени от Парменион. Все пак там гвардейската пехота успяла да направи няколко второстепенни пробива. Битката се водела в четири отделни участъка, но била спечелена благодарение на концентрирането на трите хиляди конника от гвардейската кавалерия и осемте хиляди щитоносци и други пехотинци там, където отбраната на Дарий била най-слаба и разпокъсана още от първите атаки на македонците.