В 1378 году, после смерти папы Григория XI, в западной церкви возник раскол, имевший самые пагубные последствия для Жанны. Кардиналы избрали папой Урбана VI; но, едва вступив на престол, этот папа своими насильственными поступками оскорбил большинство кардиналов, неаполитанскую королеву и римский народ. Двенадцать кардиналов вступили тогда в заговор с Жанной и избрали нового папу Климента VII, который поселился в Авиньоне. Оба папы немедленно предали друг друга проклятью и отлучению. Урбан направил свою месть также на неаполитанскую королеву. Он отлучил её от церкви, объявил против неё крестовый поход и уговорил венгерского короля послать в Неаполь войско во главе с Карлом Дураццо. Жанна хотела получить помощь от Франции. Вскоре она усыновила и назначила своим наследником брата французского короля анжуйского герцога Людовика.

Два соперника на неаполитанское наследство готовились вступить между собой в войну. Но Людовик был задержан домашними делами, в то время как Карл уже был в Италии. С большой армией, набранной на папские деньги, он двинулся на юг полуострова. Оттон Брауншвейгский отважно защищался, но не мог, при всём своём искусстве, остановить продвижение Карла. Неаполитанские вельможи были более расположены к венгерскому принцу, родившемуся в их стране, чем к немцу, мужу своей королевы. Они изменили Оттону; и в сражении при Сан-Джермано в июне 1381 года Оттон был разбит. Карл вступил в Неаполь. Жанна бежала в замок Кастельнуово; враги осадили её и там. Оттон пытался освободить жену, однако в августе потерпел новое поражение и попал в плен. Окружённая со всех сторон в Кастельнуово, Жанна на другой день сдалась. Карл держал её под стражей, но поступал с ней почтительно. Он надеялся, что королева отменит своё усыновление Людовика Анжуйского. Но Жанна оставалась непреклонна. Карла озлобило её сопротивление, и во избежание лишних осложнений он предпочёл разделаться с ней. 12 мая 1382 года несколько венгерских наёмников шёлковым шнурком удавили Жанну в замке Муро. Чтобы оправдать свою жестокость Карл объявил, что это месть за убийство несчастного Андрея.

Будущая королева кастильская Изабелла провела своё детство в Альваро, вдали от королевского двора, и поэтому была воспитана в правилах скромности. Она была очень умна, хороша собой и грациозна. Многие важные вельможи искали её руки. Король Энрике IV, брат Изабеллы, хотел, чтобы она вышла за старого и порочного гроссмейстера Калатравы Педро Хирона, но Изабелла сильно сопротивлялась этому браку. Ещё более поклонников появилось у неё после того как в 1468 году король и кортесы объявили её наследницей кастильской короны. Многие принцы, мечтая овладеть Кастилией, просили руки инфанты. Изабелла предпочла им всем молодого дона Фердинанда, наследника арагонской короны. В январе 1469 году был подписан брачный договор, согласно которому жених обещал соблюдать кастильские законы, жить в Кастилии, не назначать ни на какие должности и не делать никаких распоряжений в этом королевстве без согласия Изабеллы. Таким образом, Кастилия должна была оставаться государством, отдельным от Арагона.

Этот самовольный поступок рассердил Энрике. Он собирался уже арестовать сестру и держать её под стражей, но адмирал Генрикес и архиепископ Толедский увезли инфанту в Вальядолид и поручили её охрану преданным горожанам. Вскоре сюда приехал жених, пробравшийся через кастильские области в одежде слуги. Он был чрезвычайно красив, хорошо воспитан и уже в ранней молодости соединял в себе свойства блестящего рыцаря и ловкого правителя. С первой встречи Фердинанд очень понравился Изабелле, и она до самой смерти сохраняла к нему пылкую любовь. 19 октября архиепископ Толедский обвенчал молодых. Свадьба не сопровождалась роскошными праздниками, потому что ни у Фердинанда, ни у Изабеллы не было тогда денег, у них едва хватало средств на содержание своего маленького двора. Следующие четыре года супруги жили очень скромно. Принцесса сама чинила мужу всю одежду, и часто у них за столом подавалось всего несколько блюд. Фердинанд подолгу жил в Арагоне, помогая отцу. Изабелла оставалась одна. Пишут, что она умела держать себя с необыкновенным достоинством, но была скромна до застенчивости. Она умела говорить изящно и красиво, любила серьёзное чтение и вообще была гораздо образованнее своего мужа.

Энрике долго сердился на сестру за её самовольный брак, не хотел признавать её прав на престол и умер в 1474 году, так и не примирившись с ней. После смерти короля часть вельмож объявила себя сторонниками его дочери Хуаны, а другие поддержали Изабеллу. Португальский король Альфонс V вступился за свою племянницу Хуану и в мае 1475 года явился со значительным войском в Кастилию. После целого года бесплодной борьбы в марте 1476 года произошло решительное сражение при Торо; португальское войско было наголову разбито и рассеяно; 12 тысяч португальцев пало в сражении или попало в плен. Затем война продолжалась ещё три года, потому что португальский король не хотел сложить кастильского герба и отказаться от сватовства за инфанту Хуану. Изабелла сама командовала войсками, сама управляла осадами и безбоязненно подвергала опасностям свою жизнь в сражениях. Всё больше городов и вельмож переходило на её сторону. В 1479 году, поняв бесплодность борьбы, Альфонс отказался от претензий на Кастилию. Изабелла повсюду была признана королевой. Незадолго до этого, после смерти отца, на арагонский престол взошёл Фердинанд. Началось их совместное управление Испанией. Впрочем, согласно заключённому десять лет назад договору, который строго соблюдался супругами, каждый из них оставался правителем своего королевства.

Первой заботой Изабеллы после признания её прав стало наведение порядка в стране, вот уже много десятилетий потрясаемой смутами и мятежами; второй — покорение гранадских мавров на юге полуострова. Молодая королева твёрдо взялась за их разрешение и действовала с такой энергией, что добилась полного успеха в изумительно короткий срок. Изабелла понимала, что без установления сильной судебной власти ей никогда не сломить своеволия вельмож, и прежде всего занялась реформой судебной системы. Опорой королевских судов она сделала святые германдады (братства). Это были отряды городской милиции, содержавшиеся на общественный счёт и создаваемые для охраны порядка. Королева подчинила их все королевской власти и таким образом получила в своё распоряжение постоянное полицейское войско, состоявшее из 2 тысяч конных воинов и многочисленной пехоты. В 1485 году был принят новый уголовный кодекс, очень строгий по сравнению с предыдущим. Самые ничтожные преступления отныне карались членовредительством и даже смертью. Изабелла строго следила за тем, чтобы эти законы исполнялись с беспощадной суровостью. Вельможи противились введению германдад в их владениях, не желая выпускать из своих рук судебной власти, но королева действовала так искусно и твёрдо, что вскоре новое устройство было утверждено кортесами по всему королевству. Это дало Изабелле возможность обуздать своеволие вельмож, прекратить их войны между собой и подчинить их королевской воле. Она охотно брала на себя роль судьи и с неутомимым рвением подавляла всякое сопротивление. Так, едва у неё развязались руки, королева отправилась в Андалусию, где уже много лет шла форменная война между сторонниками фамилии Гусманов и семейства Понсе де Леонов. Все королевские города и замки были захвачены здесь вельможами той или другой партии. Обе они, воюя между собой, были одинаково непослушны королеве. Изабелла поселилась в Севилье, стала принимать жалобы на вельмож, произносила над ними суровые приговоры и так запугала их, что они сдали королеве замки, возвратили государственные имения казне, а частные земли — их законным владельцам. 4 тысячи человек, опасавшихся быть преданными суду, укрылись за границей. С той же беспощадностью действовали королевские представители в Галисии, где было приговорено к смерти множество людей, повинных в прошлом в совершении различных преступлений. 50 замков непокорных вельмож были разрушены до основания. Множество мошенников и грабителей в страхе бежали из страны. На дорогах установилось спокойствие, буйные рыцари почувствовали на себе твёрдую руку, стали вести себя спокойно, сообразуясь с законом. В 1480 году кортесы, созванные Изабеллой в Толедо, объявили незаконными все пожалования королевских имений, сделанные Энрике, отменили все назначенные им пенсии, запретили вельможам чеканить монету, отняли у них другие права верховной власти, незаконно ими присвоенные. Им было запрещено строить замки и решать споры междоусобиями. Эту утрату политических прав Изабелла постаралась вознаградить различными почестями. Она привлекла ко двору многих грандов и передала в их руки самые высокие должности. Этикет также придавал большое величие власти королевы.