В 1180 году император Мануил умер. Власть после него наследовал малолетний сын Алексей II. Но в действительности распоряжение делами оказалось в руках его матери императрицы Марии, которая стала править на пару со своим любовником протосевастом Алексеем Комнином. В делах сразу начались беспорядки, казна расхищалась. Громко говорили о том, что Алексей, согласившись с императрицей, рассчитывает свергнуть юного императора и сам сделаться обладателем царства. Андроник, узнав о смерти Мануила, стал раздумывать над тем, как овладеть императорской властью. Прежде всего он ополчился на протосеваста Алексея Комнина, стал рассылать повсюду письма, возмущаясь его поведением и негодуя за связь с императрицей. Так как Алексею все завидовали, то многие соглашались с Андроником и склонялись на его сторону. Вскоре он объявил о своём намерении защищать права маленького Алексея, покинул Эней и двинулся в столицу. При этом известии взоры всех недовольных (а их было большинство) обратились к Андронику. Его прибытия, по словам Хониата, ждали как светильника во мраке и как лучезарной звёзды. Вельможи через тайные письма заверяли его, что никто не будет ему противодействовать, что никто не будет противиться даже его тени, но все примут его с распростёртыми объятиями.

Протосеваст отправил к Андронику послов и уговаривал его прекратить войну. Он предлагал ему возвратиться в Эней и все споры решить миром. Андроник гневно отвечал, что готов уйти, но пусть прежде протосеваст будет свергнут со своего места и даст отчёт в своих беззаконных делах, пусть мать императора удалится в уединение и пострижётся, а император станет править по отеческому завещанию и не будет стеснён правителями. Эта демагогия имела огромный успех. Великий полководец Андроник Контостефан первый изменил протосевасту и перешёл вместе со всем своим флотом на сторону Андроника Комнина. Весть об этой измене совершенно сокрушила дух императрицы и её любовника. Их враги целыми толпами бежали через пролив к Андронику и, по словам Хониата, упивались медоточивостью его речей, удивлялись его росту, величественной красоте и почтенной старости и принимали всё, что он вещал им, как полевая трава принимает дождь. Лишь немногие с первого взгляда сумели разглядеть в нём волка, покрывшегося овечьей шкурой.

Вскоре германские наёмники заключили протосеваста под стражу в его покоях. Затем его отправили к Андронику и ослепили. Так как придворные дела устроились по желанию Андроника, он сам сел на корабль и в апреле 1183 года переехал в столицу. Явившись перед юным императором, он отдал ему глубокий поклон, обнял его ноги и зарыдал. Императрице он лишь холодно поклонился. Затем Андроник стал по своему усмотрению распоряжаться общественными делами, а императору предоставил тешиться псовой охотой и проводить время в других забавах. На высшие должности он поставил или собственных сыновей, или людей ему верных, а многих из прежней знати сместил и заключил в темницу. Сделано это было так, что они сами не знали никакой, явно возводимой на них вины. На самом деле одни пострадали за то, что имели знатное происхождение, другие — за красивую наружность, третьи — за какие-то прежние мелкие оскорбления, нанесённые некогда Андронику. Подверглись гонениям не только заведомые противники Андроника, но и многие из усерднейших его слуг. Те, кому вчера подносил он лучший кусок хлеба, кого поил благовонным вином и включал в кружок своих приближённых, с теми сегодня он поступал злейшим образом. Не раз случалось и так, что один и тот же человек был в один и тот же день награждён и казнён. Прежде, пока он не достиг власти, никто не мог заподозрить Андроника в отравительстве, но потом оказалось, что он большой мастер растворять смертельные яды. Прежде других отравлена была кесариса Мария, дочь Мануила, которая раньше всех и больше всех желала возвращения Андроника в отечество. Вслед за своей супругой скончался и муж её, кесарь.

Императору Алексею Андроник предложил короноваться самодержцем и сам, на виду у многих тысяч людей, принёс его на своих плечах на амвон Софии. Казалось, он любил его больше отца и был его правою рукой. Но этой коронацией он расчищал путь к трону для самого себя. Желая удалить прежде всего мать императора, он не переставал обвинять её и наконец принудил патриарха изгнать Марию из дворца. После этого Андроник Ангел, Андроник Контостефан и 16 их сыновей, все в полном расцвете лет, дромо-логофет Каматир и многие другие составили заговор против Андроника. Узнав об этом, он велел схватить Ангела, но тот счастливо спасся вместе со своими сыновьями. Зато Контостефан, четыре его сына и Каматир были заключены в темницу и ослеплены, равно как и все те, о ком удалось узнать. Одних Андроник заключил в тюрьму, других осудил на изгнание. Расправившись таким образом со своими врагами, он учредил суд над императрицей. Её обвинили в сношении с врагами государства и в том, что она побуждала к войне против Андроника венгерского короля, низложили, заключили в монастыре Святого Диомида и подвергли там многим лишениям и унижениям. Но так как она медлила умирать, Андроник собрал против Марии второй суд и на этот раз приговорил к смерти: императрица была задушена в тюрьме.

Когда все враги Андроника были уничтожены, ничего не мешало больше осуществлению его тайных планов. В сентябре 1183 года толпа приверженцев провозгласила его императором. Столичная чернь встретила эту весть с ликованием, а маленький Алексей, услышав во дворце радостные крики, пришёл уговаривать дядю царствовать вместе с собой. Андроник поначалу жеманился и шутил, но несколько жарких приверженцев схватили его и посадили на златотканое ложе, другие облачили его в царские одежды. На следующий день он был коронован, а спустя всего несколько дней убийцы напали ночью на Алексея и удавили его тетивой от лука. Голову мальчика принесли Андронику, а тело бросили в море.

По окончании этого страшного дела Андроник вступил в брак с женой убитого, тринадцатилетней принцессой Агнессой, которая хотя и была повенчана с Алексеем, однако по малолетству ещё не жила с ним.

Многим этот брак казался непристойным, но Андроник не обращал на это внимания. Негу и роскошь он, по словам Хониата, любил подобно Сарданапалу. Своё правление новому императору пришлось начать с подавления мятежей. Исаак Ангел, Феодор Кантакузин и многие другие его враги бежали в Никею. Собрав войска, Андроник долго осаждал город и ничего не мог поделать против мужества осаждённых. Камнемётные машины и тараны, которые он строил, защитники сжигали и разламывали. Андроник приказал привезти из столицы мать Ангела Евфросинью и то ставил её вместо прикрытия перед машинами, то сажал на таран и в таком виде придвигал орудие к стене. Эти выдумки не принесли ему, впрочем, никакой пользы: выйдя ночью, никейцы сожгли все осадные орудия, а Евфросинью доставили в город. Только после гибели Кантакузина дух защитников упал, и они сдались, выговорив почётные условия. Ангела Андроник простил и отослал в Константинополь, а сам пошёл на Прусу. Здесь война оказалась такой же ожесточённой, как в Никее. Однако после того как осаждавшие разбили машинами стену, этот город также покорился Андронику. Многие жители были перебиты и казнены.

Царствование Андроника вообще было отмечено казнями и жестокими репрессиями, в особенности в последние месяцы его правления. Тогда, не разбирая вины, он велел умертвить всех заключённых в темнице, а затем обратил свой гнев на их родственников. Было составлено несколько проскрипционных списков, в которые судьи по приказу императора занесли всех подозрительных с указанием казни, для них назначенной. Ближайшие приспешники императора должны были опасаться за свою судьбу ничуть не меньше его врагов. Так, Андроник велел побить камнями Константина Макродука и Андроника Дуку, после того как Исаак Комнин, за которого они поручились, изменил императору и захватил Кипр. Зятя своего Алексея Комнина он ослепил, заподозрив во властолюбивых замыслах. Та же судьба постигла его любимца Константина Трипсиха. Но при Андронике было сделано и немало хорошего. По свидетельству Хониата, он обуздал хищничество вельмож, стеснил руки, жадные до чужого, строго карал произвол сборщиков податей, был доступен для всех, кто приходил жаловаться на самоуправство и насилия. Кроме того, он потратил огромные суммы на то, чтобы восстановить старый водопровод и снабдить город здоровой водой.