En abril de 1937, los Huxley abandonan su residencia en Francia, y en compañía de su amigo Gerald Heard, parten hacia los Estados Unidos en busca de una universidad en la que pueda estudiar su hijo. Prevén permanecer nueve meses en el país, pero será una estancia para toda la vida. A su llegada, realizan un viaje en coche por varios estados americanos, para acabar en Nuevo México donde pasan el verano y donde Huxley concluye El Fin y los Medios (Ends and Means, 1937), ágiles ensayos que nos describen su credo pacifista que ya había defendido en la última parte de Ciego en Gaza.

En septiembre reanudan su marcha rumbo a California, estableciéndose en Los Angeles. En Hollywood traban amistad con actores como Charlie Chaplin y Greta Garbo y directores de cine como Cukor y Korda. En sus primeros años en Estados Unidos, escribe guiones para la industria cinematográfica. El mundo de Hollywood quedará retratado en su siguiente novela, Viejo muere el Cisne (After many a summer dies the swan, 1939).

Dos años mas tarde, publica una biografía, Eminencia Gris (Grey Eminence: a study in religion and politics – a biography of father Joseph, 1941) que familiariza al lector con la vida del padre Joseph, principal consejero y emisario del Cardenal Richelieu en la Francia del siglo XVII.

Ese año, 1941, a través de su amigo el escritor Christopher Isherwood se introduce de lleno en la literatura mística de la India, conoce a Swami Prabhavananda y La Sociedad Vendata de Los Angeles, e inicia una colaboración, que se prolongaría hasta 1960, en su revista bimensual Vendata and the West.

En 1942, los Huxley abandonan Los Angeles y se retiran a vivir a Llano, pequeña localidad californiana situada al borde del desierto de Mojave. Huxley amaba el desierto por su poder simbólico y le gustaba pasear por él. Sus lecturas y meditaciones en el desierto le llevan a escribir su siguiente novela, El Tiempo debe detenerse (Time must have a stop, 1944), inspirada en una de sus lecturas preferidas, El Libro Tibetano de los Muertos o Bardol Thödol; y una antología comentada de textos místicos de todos los tiempos, La Filosofía Perenne (The Perennial Philosophy, 1945).

Al concluir la guerra, el matrimonio abandona la soledad del desierto para instalarse en Wrightwood, un caserío situado en pleno bosque, en lo alto de la sierra que separa Los Angeles y Mojave y donde residen hasta 1949. Aquí escribe un pequeño volumen de ensayos, Ciencia, Libertad y Paz (Science, Liberty and Peace, 1946) y una narración breve, en forma de guión cinematográfico, Mono y Esencia (Ape and Essence, 1948).

En 1948 regresan a Europa visitando París, Roma y su antigua residencia en el sur de Francia. A su vuelta a Estados Unidos se trasladan, una vez más, a una nueva casa con amplio jardín en King´s Road, en las afueras de Los Angeles.

El año 1950 señala un alto en la labor literaria de Aldous. En primavera acude con Marie a Nueva York, donde se estrena la adaptación teatral de su cuento La Sonrisa de la Gioconda (The Gioconda Smile, 1948), y asisten a la boda de su hijo Matthew, antes de emprender un nuevo viaje a Europa. Ese verano visitan la pequeña ciudad francesa de Loudun, escenario de un singular caso acontecido en el siglo XVII, en el que un grupo de monjas son víctimas de una posesión demoniaca. Este hecho histórico le lleva a realizar un interesante estudio psicológico del mismo en una de sus obras más notables, Los Demonios de Loudun (The Devils of Loudun) publicada en 1952, en plena caza de brujas del senador McCarthy.

En enero de 1952, operan a Marie de un quiste maligno de mama, primera manifestación del cáncer que la devoraría en el transcurso de los tres años siguientes.

A partir de entonces se produce un notable cambio de actitud en Huxley, iniciándose un periodo de apariciones públicas constantes que en sus últimos años se producen a un ritmo vertiginoso. Así, son muchos y variados los visitantes recibidos en su casa, aparece en programas de radio o televisión y sobre todo empieza a dar conferencias en universidades americanas cada vez con mayor frecuencia.

En 1953, Aldous lee un artículo sobre el empleo de la mescalina en el tratamiento de la esquizofrenia y llevado por su interés conoce a uno de sus autores, el Dr. Humphry Osmond, con el que establecería una importante amistad. En la primavera de 1953, bajo la supervisión del Dr. Osmond y de su mujer, decide experimentar por sí mismo esta droga, ingiriendo cuatro decigramos de mescalina. Huxley describe esta primera experiencia con una sustancia psicodélica en un breve volumen, The Doors of Perception (Las Puertas de la Percepción, 1954) donde explica paso a paso las impresiones de aquel día.

Entre los años 1953 y 1963, experimentó una docena de veces con sustancias psicodélicas (mescalina, LSD y psilocibina). En 1956 publica un segundo libro sobre estas drogas, Cielo e Infierno (Heaven and Hell).

En 1954 el matrimonio realiza un nuevo viaje a Europa. Para Marie, el viaje será su despedida de sus familiares pues tan solo le resta un año de vida. Primero viajan a Francia y de allí visitan Egipto, Líbano, Palestina, Chipre, Grecia y acaban regresando a la Italia de sus primeros años de matrimonio. De vuelta en California, Huxley da fin a una nueva novela, El Genio y la Diosa (The Genius and the Goddess, 1955).

A lo largo del invierno, la salud de Marie empeora y el 12 de Febrero de 1955, tras 35 años de matrimonio, muere en su casa acompañada hasta el último instante por su marido.

Tras dos meses de soledad, el escritor emprende un largo viaje por carretera hacia Arizona, Texas, Florida, Carolina y finalmente Nueva York donde reanuda su vida con una actividad inusitada. Tras el verano, regresa a Los Angeles donde retorna a su vida habitual.

El 19 de mayo de 1956, en Yuma, Arizona, contrae matrimonio con la violinista y psicoterapeuta italiana Laura Archera, cuya vitalidad y dinamismo serán un poderoso estímulo para las actividades emprendidas durante los últimos años de su vida. Poco después de casarse, se trasladan a una casa en una de las colinas de Hollywood.

Esos años publica dos nuevas colecciones de ensayos, Adonis y el Alfabeto (Adonis and the Alphabet, 1956) y Nueva visita a un Mundo Feliz (Brave New World Revisited, 1958) e inicia un periplo de largos viajes: Perú, Brasil (invitado por el gobierno de este país), Italia (donde emprende un ciclo de conferencias por diferentes ciudades), Inglaterra (donde visita a su familia), Suiza (asiste a las conferencias de Krisnamurti) y Dinamarca (invitado a un congreso de psicología aplicada) y finalmente, en 1961, regresa a la India para el centenario de Tagore en Nueva Delhi.

Pero los viajes mas significativos para Aldous en estos últimos años los realiza por Estados Unidos, de universidad en universidad, impartiendo conferencias y cursos: San Francisco, Stanford, Berkeley, Santa Bárbara, Massachusetts, Nueva York, etc.

El 12 de mayo de 1961, un incendio destruye completamente su casa en Hollywood, perdiendo todas sus pertenencias y recuerdos, a excepción de unos pocos objetos que logra recatar, entre los que se encuentra el violín de Laura (un Guarnieri construido en Cremona en 1707) y el manuscrito de su última novela, La Isla (Island, 1962), en la que llevaba trabajando cinco años. La Isla constituye una especie de testamento literario, donde el autor recrea un orden social que bien podría considerarse como la contraparte de Un Mundo Feliz.

En 1960 le habían diagnosticado un tumor en la lengua, que a base de radioterapia, logra contener durante dos años. A pesar de su extrema debilidad por los duros tratamientos, continua con los compromisos adquiridos impartiendo conferencias y asistiendo a congresos. Termina su último libro, Literatura y Ciencia (Literature and Science, 1963), publicado dos meses antes de su muerte y en el que trata de aproximar el mundo del arte y el de la ciencia. En 1963 asiste en Roma a un congreso mundial sobre agricultura y es recibido por el papa Juan XXIII, regresa a Estados Unidos a continuar con el tratamiento y con renovadas fuerzas viaja a Suecia donde asiste a la Academia Mundial de las Artes y las Ciencias. Ese verano lo pasa en Inglaterra con sus familiares y amigos.