Рис. 81. Строение кишечной стенки и структура типичной крипты
Кишечные стволовые клетки могут находиться либо между клетками Панета на самом дне крипты, либо над ними, либо на обоих участках.[334] Там они размножаются примерно раз в четыре дня. Дочерние клетки принимают решение – стать новыми стволовыми клетками или оставить эту нишу и начать двигаться вверх по стенке крипты. Мы пока не знаем, определяется ли решение клетки ее положением или наоборот. Так или иначе, популяция стволовых клеток сохраняется, а некоторые дочерние клетки покидают ее и продвигаются вверх по крипте. По мере продвижения эти клетки продолжают делиться, так что дочерняя клетка, образовавшаяся в результате деления одной стволовой клетки, примерно за три дня образует до шестидесяти четырех отдельных клеток. В ходе этого процесса эти клетки дают начало кишечным клеткам разных типов: одни станут всасывающими клетками, другие – клетками, выделяющими слизь, третьи – клетками Панета, а четвертые – редкими, специализированными клетками, которые синтезируют гормоны. Они продолжают двигаться вверх, потому что их выталкивают новые поколения образующихся внизу клеток. Тем не менее движение клеток не вполне пассивно, потому что немногие клетки, ставшие новыми клетками Панета, способны двигаться в противоположном направлении к нижней части крипты. Судя по всему, они следуют сигналам того же типа (EPH/ EPHRIN[335]), которые использовались для разметки пути аксонов от глаза к мозгу (глава 13). К тому времени, когда клетки поднялись наверх и покинули крипту (то есть через несколько дней после деления исходной стволовой клетки), они уже достаточно созрели, чтобы в полной мере участвовать в деятельности кишечника по всасыванию питательных веществ и заменить отмершие клетки. Еще через несколько дней некоторые клетки поднимутся по ворсинкам и останутся там, пока не погибнут и не заместятся новыми клетками, образовавшимися в крипте.
Скорость отмирания клеток кишечника варьирует в зависимости от здоровья и рациона конкретного человека. У тех, кто ест мало и употребляет мягкую пищу, кишечные клетки гибнут относительно медленно. Скорость гибели кишечных клеток будет гораздо быстрее, если человек ест много жесткой, волокнистой пищи, имеет серьезную кишечную инфекцию или отравился токсинами. Понятно, что стволовые клетки и пролиферирующие дочерние клетки должны «чувствовать», как быстро они должны делиться: слишком медленное деление приведет к нехватке клеток кишечной стенки, а слишком быстрое деление вызовет закупорку кишечника массой ненужных клеток.
Механизмы, за счет которых кишечные стволовые клетки могут чувствовать нужную скорость деления, изучены не до конца, но мы уже знаем, что в этот процесс вовлечены сигнальные белки WNT, которые играют важную роль во многих процессах эмбрионального развития.[336] Есть веские доказательства того, что ближайшие «потомки» стволовых клеток и, вероятно, сами стволовые клетки получают сигнал WNT от близлежащих клеток Панета и из более удаленных источников.[337] Более того, у мышей, генетически модифицированных так, что эти клетки не могут отвечать на сигналы WNT, стволовые клетки не делятся, и стенки кишечника не функционируют.[338] У мышей с противоположным типом мутации – клетки реагировали на WNT, которого на самом деле не было, – клетки делились слишком активно.
Источником сигнала WNT являются клетки, расположенные вокруг стволовых клеток. Учитывая, что пролиферация стволовых клеток, по-видимому, управляется сигналами WNT, надо полагать, что между уровнем определяемого стволовыми клетками сигнала и объемом текущего ремонта должна быть какая-то связь. Тем не менее этот механизм до сих пор окутан туманом. Непонятен и механизм, с помощью которого пролиферирующие клетки, движущиеся вверх по крипте, принимают правильное решение о том, в какой тип клеток дифференцироваться, и, таким образом, поддерживают правильное соотношение между количеством всасывающих клеток, защитных клеток и клеток, производящих слизь. Не исключено, что существует самоорганизующаяся система, в которой зрелые клетки каждого типа выделяют следовые количества определенного сигнала, говорящего о том, что незрелая клетка ни в коем случае не должна становиться клеткой этого типа. Если в такой системе клеток одного типа слишком много, их совокупный сигнал будет сильным, и «молодые» клетки будут становиться клетками другого типа. С другой стороны, если клеток определенного типа будет не хватать, уровень «запрещающего» сигнала будет очень низким, и близлежащие клетки будут, как правило, превращаться в клетки именно этого типа. Однако это пока лишь гипотезы. Интересно будет посмотреть, что покажут эксперименты.
Еще одна часть организма, подверженная довольно жесткому воздействию среды, – это роговица. Она не только защищает глаз снаружи, но и служит линзой, помогающей фокусировать свет на сетчатку. Собственно говоря, глаз функционирует как линза на две трети за счет роговицы и только на одну треть за счет хрусталика.
Роговица подвергается ультрафиолетовому облучению (особенно у неразумных людей, которые находятся на ярком солнце без солнцезащитных очков), ее царапают песок и пыльца, по ней несколько раз в минуту проходит моргающее веко. Роговицу может раздражать сигаретный дым, особенно если курит сам хозяин роговицы. Поскольку роговица должна быть прозрачной, в ней нет обильного кровоснабжения, очень важного для здоровья большинства тканей.
На эмбриональном этапе развития роговица формируется из эктодермы, обрастающей хрусталик на раннем этапе формирования глаз. Это уникальное событие, которое не может повториться. Как только роговица сформирована, она заменяет эктодерму, из которой образовалась, так что создать новую роговицу таким же образом, каким была создана исходная, нельзя. Изношенные клетки роговицы заменяются за счет стволовых клеток. Как и в случае кишечника, стволовые клетки находятся в более защищенном месте, чем полная опасности область, которую они обслуживают, а именно в лимбе – кольце по краю роговицы (рис. 82).[339] Популяция стволовых клеток размножается, поддерживая саму себя и создавая дочерние клетки, предназначенные для роговицы. Как и в кишечнике, дочерние стволовые клетки пролиферируют относительно быстро, так что каждое деление исходных стволовых клеток дает начало многим клеткам роговицы. Пролиферирующие клетки покидают зону стволовых клеток глаза и движутся радиально внутрь, к самому центру зрачка – наиболее удаленной от стволовых клеток области глаза. Движение клеток от лимба к центру глаза было ярко продемонстрировано в экспериментах на химерных мышах,[340] названных так по имени Химеры – мифического существа, состоящего из частей разных животных. Химерные мыши получаются из смеси эмбриональных клеток, часть которых нормальные, а часть несет экспериментально введенный маркерный ген, который может быть обнаружен либо при жизни животного, либо после его смерти с помощью метода специфического окрашивания. У химерных мышей некоторые стволовые клетки несут маркерный ген, а некоторые – нет. Когда глаза взрослой мыши исследуют на экспрессию маркерного гена,[341] выявляется целая серия полос, которые, как спицы в колесе, сходятся в центре роговицы. Хотя эти полосы выглядят так, как будто они исходят от центра, на самом деле они создаются клетками, движущимися со стороны лимба, как было показано при изучении молодых мышей, у которых эти полосы еще не достигли центра.
