Таким образом, конструирование тела, о котором шла речь в этой книге, – лишь прелюдия к его долгому самоподдержанию. Поскольку в ходе самоподдержания приходится опять делать те же самые вещи, которые были сделаны в ходе развития, естественно задать вопрос: повторяют ли механизмы «ремонта» механизмы развития или же в корне отличаются от них? Этот вопрос имеет далеко не только теоретический интерес. Четкий ответ на него важен, если мы хотим улучшить нашу способность восстанавливать наши тела или даже попробовать полностью победить старение.
Заменить изношенные компоненты машин можно практически в любом размерном масштабе. Иногда мелкие компоненты можно заменить по отдельности, а в других случаях приходится менять большую часть, содержащую сотни мелких компонентов. В моем стареньком «лендровере» мне приходилось менять как мелкие детали, например стопорные шайбы, так и многокомпонентные модули, такие как генератор и мотор вентилятора. Если у него по-прежнему будет в самый неподходящий момент вылетать третья передача, мне, вероятно, придется заменить всю коробку передач, состоящую из многих сотен деталей, потому что это гораздо проще, чем разбирать ее и чинить один испорченный вал. При этом новая коробка передач будет абсолютно такой же, как та, что была поставлена на автомобиль при сборке.
В организме млекопитающих замены многокомпонентных модулей не происходит. Поврежденные белки в клетках и поврежденные клетки в тканях замещаются белками и клетками, но это аналогично замене отдельных деталей машины. Ткани и органы никогда не заменяются целиком (разве что в дело вмешается хирург-трансплантолог). Вместо этого в них постоянно идет текущий ремонт. Это объясняется тремя основными причинами. Во-первых, многие органы возникают на эмбриональной стадии развития из тканей, которых в организме взрослого человека уже нет. Примерами структур, существующих лишь краткое время в жизни эмбриона, являются энтодермальная выстилка желточного мешка, из которого формируется кишечник, и сомиты, из которых развиваются позвонки, мышцы и внутренняя часть кожи. Создать новые версии таких органов и тканей невозможно просто потому, что структур, из которых они образовались, у взрослых организмов нет. Во-вторых, многие активно изнашивающиеся части тела, например верхние слои кожи и выстилка кишечника, существуют около недели, а затем заменяются. На этапе эмбрионального развития на их создание уходит гораздо больше времени, и взрослый организм просто не успел бы заменить старый орган новым. В-третьих, полная замена органов в сложившемся организме, с его многочисленными плотно упакованными частями, представляла бы непреодолимую геометрическую и логистическую трудность. Поэтому «ремонт» должен опираться на механизмы, в корне отличные от механизмов эмбрионального развития.
В принципе можно представить себе простой способ замены изношенных клеток – это пролиферации идентичных им соседних клеток. Назовем это «заменой равных равными». Такая замена может быть связана с определенными трудностями, например, клеткам, чтобы делиться, придется «впасть в детство», то есть отказаться от сложной формы и особого метаболизма, характерных для зрелого состояния. Тем не менее эти трудности, вероятно, преодолимы. В конце концов, клетке нужно всего лишь заменить себе подобную, и сложные механизмы дифференцировки, характерные для эмбрионального развития, ей не понадобятся. Все, что нужно, – это механизм, с помощью которого клетки могли бы понять, что соседние клетки нуждаются в замене.
При всей внешней простоте поддержание организма только за счет «замены равных равными» привело бы к серьезными проблемам у долгоживущих животных. Многие клетки находятся в агрессивной среде, где постоянно подвергаются воздействию повреждающих агентов. Слизистая кишечника, например, контактирует с желудочным соком, созданным специально для переваривания клеточных компонентов, а наружные слои кожи подвержены воздействию сухого воздуха, ультрафиолетового излучения, ветра и бактерий. Все клетки в органах, по сути, находятся «в одной лодке», и если вредное воздействие достигает такого уровня, что клетка умирает, то велика вероятность того, что и соседняя клетка сильно повреждена. После смены нескольких поколений отмерших клеток за счет пролиферации поврежденных «соседей» здоровой ткани останется немного.
Есть два способа, с помощью которых животное может справиться с этой проблемой, не отказываясь от идеи «замены равных равными». Один способ – это жить недолго и избегать вредных воздействий. Не исключено, что многие мелкие животные взяли на вооружение именно эту стратегию (хотя, насколько мне известно, вопрос о том, используют ли они только метод «замены равных равными», остается открытым). Второй способ – вложить много затрат в контроль за повреждениями и ремонтные механизмы в клетках. Такие механизмы, безусловно, существуют. Есть набор ферментов и других белков, которые могут обнаружить повреждения ДНК и восстановить ее; есть мембранные насосы, которые могут выводить небольшие количества токсинов из клеток; есть разрушающие белки ферменты, которые быстро разрушают клеточные белки, чтобы их можно было тут же заменить новыми. Если клетка вложит много энергии и ресурсов в эти системы, она останется здоровой в агрессивной среде, и «замена равными равных» будет более реальна. Проблема в том, что такие вложения потребуют слишком значительных (пищевых) ресурсов и могут оказаться не по средствам организму. И даже если ресурсов хватит, такие затраты на клеточную защиту, скорее всего, приведут к непозволительному снижению ресурсов, которые животное сможет направить на рост и развитие.
Ключевой особенностью системы «замены равных равными» является то, что, если все клетки равны, их следует беречь в равной степени, а значит, с равными затратами. Если бы животное защищало лишь некоторые клетки и использовало бы их для замены обычных поврежденных клеток, это позволило бы существенно сократить расходы. В идеале хорошо защищенные клетки должны располагаться в каком-то безопасном месте. И уже совсем хорошо с точки зрения экономии ресурсов было бы, если бы малочисленные клетки с высоким уровнем защиты могли давать начало любым типам клеток в ткани. Такие клетки, расположенные на стволе генеалогического древа различных типов клеток, называются «стволовыми». Поддержание ткани за счет стволовых клеток имеет значительные преимущества по сравнению с системой «замены равных равными». Если «замена равных равными» используется для быстрого залечивания небольших ран, обновление тканей за счет стволовых клеток у больших животных, например мышей и людей, позволяет тканям существовать на протяжении многих месяцев и лет.
Одним из наиболее изученных примеров обновления тканей за счет стволовых клеток является слизистая кишечника. Ее внутренняя поверхность подвергается химическому воздействию целого коктейля пищеварительных ферментов и солей желчных кислот, а также физическому воздействию частично переваренной пищи. Поэтому не приходится удивляться, что, несмотря на то что эти клетки в какой-то степени защищены слизью, большинство из них живет недолго. У мышей, хорошо изученных в отношении клеточной биологии кишечника, большая часть поверхностных клеток живет только пять дней. Скорее всего, у человека они живут примерно столько же. В подобной ситуации маловероятно, что поврежденные клетки в принципе могут заменяться за счет соседей неопределенно долгий срок. И действительно, они заменяются за счет популяции кишечных стволовых клеток, спрятанных в относительно безопасном месте. Чтобы понять, как кишечные стволовые клетки выполняют свою работу, необходимо сначала рассмотреть строение кишечной стенки.
Основной функцией кишечника является усвоение питательных веществ из пищи и повторное поглощение воды, добавленной к пище в процессе пищеварения. Усвоение происходит на внутренней поверхности кишки, а его эффективность во многом определяется общей площадью этой поверхности. У позвоночных выработалось два основных способа увеличения площади поглощающей поверхности. Одним из них является максимально компактная упаковка кишечника в брюшной полости: он не вытянут в прямую трубку, а образует многочисленные петли. Другой способ – придание выстилке сложной структуры. Выросты и гребни существенно увеличивают площадь всасывающей поверхности. Внутренняя поверхность тонкого кишечника густо покрыта ворсинками – мелкими пальцеобразными выростами (рис. 81). Они есть уже при рождении, а вскоре после него области между ворсинками складываются внутрь, образуя узкие углубления – крипты. Дно крипты образовано клетками Панета, которые секретируют бактерицидные белки (дефензины). Многочисленные клетки на стенках крипты выделяют слизь. Итак, углубленное положение защищает крипты от механических повреждений, слизь – от химического воздействия, а дефензины – от бактерий. Таким образом, крипты – значительно более безопасное место, чем ворсинки. Неудивительно, что именно в криптах залегают кишечные стволовые клетки.[333]
