Клетки нервного гребня, которые первыми отделяются от нервной трубки, обзаводятся рецепторами, обладающими высоким сродством к поверхностным белкам ламинину и фибронектину (рис. 37). Поэтому они идут по тем миграционным путям, которые содержат эти белки. Кроме того, клетки нервного гребня производят рецепторы, позволяющие опознавать молекулу под названием эфрин (см. рис. 37), но сродство к этой молекуле у них, наоборот, низкое.[122] Много ламинина и фибронектина вырабатывается в сомитах, лежащих по бокам нервной трубки, а также в клетках нижней поверхности эктодермы, залегающей над сомитами и нервной трубкой (см. рис. 37). Многие клетки сомитов также синтезируют эфрин и, следовательно, не являются привлекательными для только что появившихся клеток нервного гребня. Все клетки задней части сомита, которая позднее сформирует костную часть позвонка, производят эфрин, а некоторые – также другие молекулы с теми же свойствами.[123] В передней части сомита экспрессия эфрина организована несколько более сложным образом: он вырабатывается только в той части, которая лежит непосредственно под эктодермой.

Когда клетка нервного гребня покидает нервную трубку рядом с передней частью сомита, она детектирует эфрин и слева, и справа, и сзади (в задней части сомита), и спереди (в задней части предыдущего сомита). Поэтому ни в одном из этих направлений она мигрировать не может. Двигаться в дорсальном направлении она тоже не может, так как уже находится прямо на дорсальном краю эмбриона. Ей остается только одно – погрузиться вниз (в вентральном направлении) в массу клеток сомита, где много ламинина и фибронектина, а эфрина нет. Так задается направление движения клеток нервного гребня – они погружаются в неплотную ткань передней половины каждого сомита, где могут свободно передвигаться.

Рис. 37. Клетки нервного гребня перемещаются по определенным маршрутам, размеченным определенными молекулами (их выделяют ткани, по которым проходит маршрут)

При погружении клетки нервного гребня встречают ткани, выделяющие белок нейрегулин (см. рис. 37). Некоторые из клеток нервного гребня, погрузившихся в сомит, производят рецепторы, чувствительные к нейрегулину, и он привлекает их. Поэтому эти клетки проходят сквозь сомит и оказываются в еще более привлекательных тканях,[124] расположенных рядом с аортой – главным кровеносным сосудом, проходящим по всей длине туловища (глава 9). Еще глубже залегают ткани, которые окружают развивающуюся кишку. Они продуцируют молекулы, непривлекательные для мигрирующих клеток. Это служит гарантией того, что клетки, двигающиеся из сомита вниз по тканям вокруг аорты, не опустятся слишком низко. Итак, клетки нервного гребня теперь находятся в привлекательной для них среде, а в нижележащих тканях им делать нечего.[125] Поэтому они остаются в тканях рядом с аортой. Аорта выделяет белок, под действием которого клетки нервного гребня дают начало симпатической нервной системе (она управляет работой наших внутренних органов независимо от нашего сознания).

Ситуация, при которой клетки нервного гребня превращаются в нервную ткань под действием белков, образующихся в тканях «пункта назначения», представляет собой изящный метод защиты от ошибок. Если бы окончательное местоположение и начало дифференцировки мигрирующих клеток определялись внутренними факторам, например «клеточными часами», которые заставляли бы их приступать к образованию ткани после определенного времени, проведенного в странствиях, то они могли бы приступить к дифференцировке, даже не достигнув нужного места. А если бы заблудившиеся клетки, несмотря ни на что, приступали бы к образованию тканей, островки тканей могли бы образоваться в самых неподходящих местах. Понятно, что это было бы нехорошо. Зависимость начала дифференцировки от сигналов из места назначения служит гарантией того, что не достигшие цели клетки продолжают ее искать, а не приступают к дифференцировке где попало.

Если клетки нервного гребня, первыми покидающие нервную трубку, обычно движутся через сомиты к аорте, клетки, покидающие ее немного позже, чаще всего останавливаются в сомите. Покинув нервную трубку, эти клетки экспрессируют рецептор к белку SDF-1 (см. рис. 37), который продуцируют клетки сомитов. Когда эти клетки нервного гребня входят в сомит, они находят там SDF-1 и под его действием прекращают миграцию и остаются в тканях сомита.[126] Там они собираются вместе и в конечном итоге формируют фрагмент нервной системы – сенсорный ганглий, передающий сенсорную информацию в спинной мозг.

Через некоторое время после начала только что описанных миграций от нервной трубки отделяется третья популяция клеток нервного гребня. Она непохожа на две предыдущие. Эти клетки тоже производят белки, необходимые для клеточного движения, а также рецепторы к ламинину, фибронектину и эфрину, но, кроме того, они продуцируют внутренние белки, которые заставляют их считать эфрин привлекательным.[127] Когда клетки «третьей миграционной волны» покидают нервную трубку, оказывается, что и слева, и справа от них, в частях сомитов под эктодермой спины, есть эфрин. Поэтому они сразу направляются в эти ткани. Таким образом, они следуют по совершенно иному маршруту, чем клетки первых двух «миграционных волн», и остаются непосредственно под эктодермой эмбриона. Это важно, потому что эти клетки, как выясняется, уже вступили на путь дифференцировки и готовы стать пигментными клетками кожи.

Такая детерминация третьей популяции клеток нервного гребня поднимает один важный вопрос. В принципе популяция клеток нервного гребня может пойти по тому или иному пути двумя способами. По аналогии со старыми спорами о поведении человека можно сказать, что речь идет о выборе между «природой» и «воспитанием». Согласно теории «воспитания», ранее считавшейся справедливой, клетки изначально идентичны и приступают к дифференцировке в зависимости от окружения, в котором оказываются.[128] В случае «природной» обусловленности изначальные различия в характере экспрессии генов («природе») клеток сообщают им верное направление, чтобы они нашли место, соответствующее их предопределенной судьбе. Теперь мы знаем, что в случае клеточной дифференцировки «природа» важнее «воспитания» – достаточно посмотреть, как клетки вырабатывают различные наборы белков, которые заставляют их по-разному интерпретировать сигналы при выборе маршрута,[129] – хотя, как было отмечено выше, «пункт назначения» тоже играет важную роль, подавая сигнал прекратить миграцию и приступить к дифференцировке. Надо отметить, что признанная справедливой «природная» теория не помогает нам ответить на вопрос о том, как клетки нервного гребня выбирают свою дальнейшую судьбу, она просто говорит о том, что ответ надо искать на более раннем этапе, когда клетки еще не покинули нервную трубку.

Предыдущие страницы были посвящены исключительно клеткам нервного гребня туловищного отдела эмбриона. Клетки нервного гребня, начинающие свой путь из области шеи, головы и хвоста, имеют иную судьбу, а точнее, целый спектр возможных судеб. Они дают начало структурам, отвечающим за иннервацию кишки, костным элементам лица, пигментным клеткам радужной оболочки глаза, некоторым структурам уха и сердца. Эти клетки, как и те, о которых шла речь, следуют разными путями в зависимости от их будущей судьбы. Подробный рассказ о них был бы утомителен, поэтому ограничусь замечанием, что каждый из них столь же сложен, как и только что описанные пути. Это означает, что для правильной миграции клеток необходимо, чтобы они продуцировали много определенных веществ в нужное время. Генетические мутации, нарушающие нормальный синтез этих веществ (например, мутации, которые повреждают ген, кодирующий один из вовлеченных в процесс белков), вызывают врожденные дефекты развития. Эти дефекты известны под общим названием нейрокристопатии (заболевания, связанные с нервным гребнем). Например, некоторые мутации нарушают передачу сигналов, ведущих клетки нервного гребня из шейного и хвостового отдела в кишечник для создания там нервной системы.[130] У людей с этим дефектом частично или полностью отсутствует иннервация пищеварительной системы. Пища и непереваренные остатки плохо продвигаются по пищеварительному тракту, что приводит к очень тяжелым запорам – так называемой болезни Гиршпрунга. В большинстве случаев этой болезни требуется хирургическое вмешательство в раннем детстве. Другой набор мутаций – в генах, контролирующих внутреннее состояние и дифференцировку клеток нервного гребня, вызывает синдром Ваарденбурга.[131],[132],[133],[134] При этом расстройстве нарушения миграции или дифференциации клеток нервного гребня (особенно пигментных клеток) приводят к проблемам со слухом, с пигментацией радужной оболочки глаза и волос (часто встречается седая прядь на лбу) и в случае некоторых мутаций также к болезни Гиршпрунга. При образовании структур лица клеткам нервного гребня в области головы нужны определенные белки, такие как Treacle, чтобы активно размножающимся клеткам хватало строительных материалов. Мутации гена, кодирующего этот белок, приводят к нехватке основных строительных материалов, истощению и гибели многих клеток. Оставшихся клеток недостаточно для образования нормального лица, и рождается человек с синдромом Тричера—Коллинза[135] – с лицом необычной формы, раскосыми глазами, неразвитыми щеками, маленькой нижней челюстью, опущенными веками и недоразвитыми или отсутствующими мочками ушей.