В апреле 1545 года юный Иван Васильевич принял, пожалуй, свое первое важное решение. На лето он назначил поход на Казань. Поход совершался тремя ратями. Первая под начальством Ивана Шереметева и Давида Палецкого отправилась Волгой на судах, другая под командованием Василия Серебряного шла из вятских мест, наконец, третья, возглавляемая воеводой Львовым, двигалась из Пермского края. Первые две встретились под стенами Казани, пожгли окрестности и, повоевав многие веси, вернулись обратно. Третья была менее удачлива. Львов опоздал и появился у ханской столицы тогда, когда первые две русские рати оттуда уже ушли, а казанцы к тому времени успели собрать большое войско. Татары разбили оставшегося в одиночестве русского воеводу, причем сам Львов в бою был убит. Таким образом, общий успех от всего предприятия остался более чем сомнителен.
В зиму 1546–1547 гг. в связи с обострившимися в очередной раз отношениями и отпадением от Москвы многих до этого присягавших ей поволжских народов царь вновь послал на Казань свои войска, поставив во главе их воеводу Александра Горбатого. Тот дошел с полками до свияжского устья, что приблизительно против устья реки Казанки, в 20 верстах от ханской столицы. Затем прошелся всей горной стороной Волги, побивая на пути отряды восставшего против Москвы населения, и, приведя к присяге так называемую горную черемису, вернулся в Москву. Письменные источники обращают внимание на то, что в этом походе русские воины не столько сражались с казанцами, сколько с выпавшими на их долю морозами и снежными вьюгами.
В следующих двух походах на Казань 1548 и 1550 годов непосредственное участие принимал и сам царь, но от этого они не стали более успешными. В первый раз войска выступили в январе, а уже в феврале, когда они шли по волжскому льду, случилась оттепель, река покрылась талой водой, в образовавшихся полыньях потонула почти вся русская артиллерия и погибло много людей. Царь вернулся в Москву, но отдельные легкие отряды дошли до ханской столицы. Там их встретил Сафа-Гирей, но, потерпев поражение, нашел спасение за казанскими стенами. Однако и русские воеводы без артиллерии и обоза не могли предпринять ничего серьезного против крепости и вернулись назад. Спустя ровно два года царь стоял уже под стенами Казани, но также без решительного успеха. Приступы к городу не удавались. Простояв одиннадцать дней и потеряв много людей, царь вновь возвращался в Москву, не стяжав победных лавров. Но при всех недостатках Ивана Васильевича нельзя не отдать ему должного: раз поставив цель, он от нее уже не отступался. Решительности и настойчивости в достижении намеченного у царя от неудач не убавлялось.
Наступил 1552 год. В Казани в очередной раз возобладало влияние крымской стороны. С престола был свергнут ставленник Москвы, хан Шиг-Алей, и возведен Едигер, из рода астраханских ханов. Постройка на правом берегу Волги, в 20 верстах от ханской столицы, русской крепости Свияжска еще более раздразнила и взбудоражила антимосковскую сторону. От Москвы вновь отпала не только луговая, но и правая, горная сторона Волги. Решительное наступление на ханство откладывать было больше нельзя. Из Свияжска — последнего русского рубежа в Казанской земле — приходили дурные вести: движение против Москвы принимало всеобщий характер.
В Москве шли деятельные приготовления к последнему походу на Восток, которому было суждено поставить точку в самостоятельности Казанского ханства. В начале лета 1552 года Коломна стала местом сбора войск для предстоящего похода. Уже давно Москва не выставляла под своими знаменами такие силы. Поход на Казань должен был иметь общегосударственное значение. Командующим над всеми русскими войсками был поставлен князь Иван Федорович Мстиславский, вторым воеводой царь назначил Михаила Ивановича Воротынского. В середине июня в Коломну прибыл и царь, не оставлявший с этого момента войска до конца кампании. Роль царя в казанском походе весьма условна, и его нахождение при армии носило чисто символический характер. Не только не отличаясь полководческими дарованиями, но и не обладая элементарными воинскими задатками, царь Иван на протяжении всей войны оставался чем-то вроде знамени, морального фактора, призванного для подъема боевого духа русского войска. Даже если не придавать значения свидетельствам Андрея Курбского, одного из главных героев казанской войны, позже из-за литовского рубежа упрекавшего царя в недостойном поведении того под стенами Казани, — свидетельствам, предвзятость которых можно объяснить личной неприязнью к царю его бывшего воеводы, получившего теперь возможность оппонировать царю из безопасного далека, простое, поверхностное знакомство с действиями русского командования под Казанью достаточно свидетельствует о том, что руководство войсками со стороны царя было лишь номинальным, а решения всех стратегических задач, как и тактическое управление боевыми операциями, осуществлялись царскими воеводами самостоятельно.
Походу царской рати тогда не помешало даже вторжение крымцев, пытавшихся внезапным ударом с юга отвести угрозу от союзной Казани. Но воеводы предвидели такую возможность. Выдвинутые к югу заслоны встретили крымское воинство в окрестностях Тулы и нанесли ему настолько серьезное поражение, что надолго отбили охоту к подобным поползновениям, чем и обеспечили себе прочный тыл на все время казанской операции.
В августе все московские полки уже стояли под Казанью. Летопись называет численность русских войск в 150 тысяч человек. Некоторые из исследователей склонны доверять этому числу, но большинство из деятелей исторической науки считает его сильно завышенным.
Осада Казани, гарнизон которой на предложение русского командования сдаться без боя ответил решительным отказом, продолжалась пять недель, в течение которых бои под стенами города не затихали ни на один день. В смысле военного искусства своей эпохи казанская эпопея представляет собой значительный интерес для истории. Она вобрала в себя как операции по разгрому полевой армии противника, так и уникальные тактические решения при осаде и штурме крепости. Через месяц осады и непрерывных, кровопролитных боев, продолжая теснее сжимать кольцо вокруг города, осаждающие придвинулись к самим стенам и башням, так что противников разделял только ров. За ним русские со своей стороны насыпали вал, с которого перестреливаться с казанскими защитниками можно было теперь в упор. Наконец, 2 октября воеводы предприняли общий штурм. Ему предшествовал взрыв 48 бочек пороха, заложенного под городские стены, от которого дрогнула земля, и страшные разрушения предрешили исход грандиозной битвы. Ринувшиеся на приступ полки довершили дело. К исходу дня ханская твердыня на Волге была полностью в русских руках.
За Казанью пришла очередь Астрахани.
Участь Астрахани, значительно дальше отстоящей от Москвы и серьезно не угрожавшей ее рубежам, была, тем не менее, решена вслед за участью Казани. Москву не могло не привлекать то обстоятельство, что в отличие от Казани Астрахань была явно слаба. Центральная власть в ней оставалась призрачной. Само ханство было раздроблено на массу мелких улусов, правители которых постоянно враждовали друг с другом и все вместе стояли в оппозиции к считавшемуся старшим над ними астраханскому хану. Разную позицию владельцы отдельных улусов занимали и по отношению к Москве, от открытой враждебности до стремления к полному единению с ней. Надо полагать, что последнее обстоятельство стало главным побудителем к новому завоеванию.
Весной 1556 года русская рать числом в 30 тысяч человек, возглавляемая воеводой Ю.И. Пронским, отправилась частью рекой на судах, частью верхом вдоль берега к низовьям Волги. В последних числах июня передовой отряд русских во главе с воеводой Вяземским встретился с авангардом астраханского войска в районе Черного Яра и разгромил его наголову, после чего основные силы астраханцев повернули назад, к югу, а воеводы 2 июля подошли к Астрахани. Русские заняли крепость без единого выстрела. Как выяснилось позже, при виде приближающихся московских ратников гарнизон разбежался. Основные силы, которыми располагал астраханский хан Ямгурчей, отступили к самому устью Волги. Когда московские воеводы двинулись следом, хан с ближним окружением ушел морем, оставшиеся люди, которым не хватило места на судах, стали московскими пленниками. Этим эпопея завоевания Астрахани, по сути дела, завершилась, если не считать пылавшего еще более года мятежа, который стал общим с еще продолжавшимся на тот момент казанским мятежом. Наконец, 1557 год стал последним, отмеченным сопротивлением местного населения новым властям.
