Теперь и остальные города Ионии и Эолии примкнули к Александру или без труда были приведены в покорность; повсюду было введено демократическое устройство и сложена дань. Только Милет, защищаемый сильным отрядом греческих наемников, отказался сдаться в надежде на поддержку персидского флота, который, наконец, вышел в море из Финикии и Кипра. Но флоту Александра удалось опередить врага и занять позицию у острова Лады в виду города, благодаря чему Милет был отрезан от моря. Персы бросили якорь напротив города, у Микале, и тщетно пытались вызвать греков на морское сражение; они принуждены были оставаться беспомощными зрителями того, как Александр осаждал Милет и, наконец, взял его приступом.
После этого персидский флот не мог долее держаться у открытого берега Микале и потому ушел назад к Галикарнасу; здесь собрались все персидские сухопутные войска, какие еще оставались в западной части Малой Азии. Галикарнас был превращен Мавсолом в первоклассную крепость, и Мемнон имел в виду сделать его своим операционным базисом для морской войны, которую он хотел в следующем году открыть против Греции. Руководство войною было теперь всецело сосредоточено в его руках, так как персидский царь назначил его главнокомандующим всех боевых сил, как сухопутных, так и морских. Флот Александра был недостаточно силен, чтобы с надеждой на успех принять сражение в открытом море, а так как, кроме того, приближалась зима, то большая часть кораблей была отпущена на родину. На службе оставалась только небольшая эскадра, в том числе выставленные Афинами 20 триер, которые должны были служить залогом верности города. Сам царь повел свое сухопутное войско на юг и скоро стал лагерем под стенами Галикарнаса.
Взять сильную береговую крепость, которой превосходный флот обеспечивает свободное сообщение с морем, было во все времена одной из труднейших задач военного искусства. Македонское войско еще не забыло тех уроков, которые получил в этом отношении Филипп перед Перинфом и Византией. Между тем Александр ни в каком случае не мог оставить в тылу эту важную крепость, — иначе он рисковал потерять все, что добыл ранее; у него был только выбор — либо оставить значительную часть войска для наблюдения за городом, либо начать осаду.
В сущности это предприятие было не так безнадежно, как могло показаться с первого взгляда. Действительно, персидский флот мог подвозить городу лишь свежие припасы, но отнюдь не подкрепления, ибо в приморских провинциях более не оставалось персидских войск, а вербовка наемников в Греции со времени объединения греческих государств под главенством Македонии была сильно затруднена. Ввиду этих соображений Александр решил идти на приступ; широкий ров, окружавший город, был заполнен, и вскоре орудия образовали проломы в стенах. Правда, первая атака была отбита, после чего осажденные позади разрушенных окопов возвели новые. Но было ясно, что эта преграда лишь на короткое время замедлит успехи осаждающих, если гражданам не удастся разрушить неприятельские машины. С этой целью осажденные со всеми своими силами предприняли вылазку, но были отброшены назад и понесли большие потери.
После этого Мемнон потерял надежду отстоять город. Под прикрытием ночи он посадил свое войско на корабли и отослал его в Кос; персидские гарнизоны остались только в крепости Салмакиде и на соседнем острове Арконнес. Арсеналы и ближайшие к стенам кварталы города были сожжены. Александр немедленно вступил в покинутый город, потушил пожар и принял меры к тому, чтобы граждане не подверглись насилиям. Осада цитадели, ввиду неприступного местоположения последней, не обещала успеха; поэтому решено было не осаждать крепость, и для наблюдения за нею был оставлен отряд в 3000 человек под начальством Птолемея.
Теперь вся Кария, за исключением некоторых береговых пунктов, как Минд и Кавн, покорилась Александру. Звание сатрапа Карии было предоставлено последней из сестер Мавсола, какая еще оставалась в живых, — Аде, которая после смерти своего брата Идриея четыре года правила Карией, но затем была свергнута другим своим братом, Пиксодаром (выше, с.420). После этого Александр разделил свое войско; Парменион с фессалийской конницей и остальными союзниками расположился на зимовку в Лидии, а сам царь со своими македонянами направился далее в Ликию и Памфилию, которые покорились почти без боя. Затем Александр пробился через гористую Писидию, которая никогда не признавала персидского владычества, и в Гордионе, древней столице Фригии, соединился с Парменионом (весною 333 г.). Отсюда он двинулся через Каппадокию к Киликийским воротам, т.е. к тому проходу, где дорога из малоазиатского плоскогорья в Таре переваливает через Тавр. Персидский отряд, охранявший ущелье, при приближении царя обратился в бегство; Таре тоже был очищен персами, и Киликия подчинилась победителю так же беспрекословно, как и остальные области Малой Азии.
Между тем Мемнон с наступлением хорошего времени года открыл наступательные действия на Эгейском море, где он безусловно господствовал благодаря своему сильному флоту. Хиос был предан ему олигархической партией; мелкие города Лесбоса также перешли на его сторону, только Митилена дала осадить себя, но падение ее было лишь вопросом времени, так как о подвозе подкреплений нельзя было и думать. Уже Киклады изъявили готовность покориться, и повсюду в Греции антимакедонская партия подняла голову и готовилась подать руку Мемнону, как только он покажется у берегов Европы. Афины отправили посольство к царю Дарию, хотя до поры до времени еще не осмеливались открыто стать на сторону персов.
И вдруг Мемнон в лагере под Митиленой был сражен какою-то болезнью. Он умер вовремя, не пережив своей военной славы, ибо теперь, когда вся Малая Азия находилась в руках Александра, даже всеобщее восстание в Греции, которого при данных условиях сверх того и трудно было ожидать, уже не могло бы доставить персам победы. Тем не менее смерть Мемнона была для Персии тяжелой потерей, потому что его племянник по сестре Фарнабаз, которого он перед смертью назначил своим преемником, и Автофрадат, который уже и ранее командовал наряду с Мемноном, были совершенно не в состоянии исполнить возложенную на них задачу. Правда, Митилена была принуждена к сдаче; она должна была впустить к себе персидский гарнизон и призвать обратно своих изгнанников, из которых один, Диоген, и стал во главе правления. Но затем Автофрадат с большею частью своего флота застрял, сложа руки, у Лесбоса, тогда как Фарнабаз со своими наемниками выступил в поход с целью отнять у греков Карию и Ликию. Действительно, ему удалось вернуть Милет и нижнюю часть Галикарнаса; но затем Фарнабаз получил приказание послать своих наемников к войску Дария в Сирию, потому что царь справедливо полагал, что исход войны зависит не от успехов в Малой Азии, а от главной армии, которой предстоит вести борьбу с Александром. Вследствие этого сатрап Карии, Оронтобат, снова оказался изолированным; тем не менее он решился дать Птолемею сражение в открытом поле, но был разбит наголову и потерял 2000 человек, после чего принужден был ограничиться защитой прибрежных укреплений.
Между тем Фарнабаз вернулся к Автофрадату в Митилену, и только теперь главный флот двинулся к Геллеспонту. Слабый Тенедос был без труда покорен, и Харес, владыка соседнего Сигейона, также перешел на сторону персов. В проливе была оставлена эскадра под командою Аристомена, чтобы отрезать Александру сообщение с Македонией; другая эскадра из десяти судов под начальством Датама была послана к Кикладам, а главные силы ушли назад к Хиосу, чтобы затем также двинуться в Европу.
Но и греческий флот снова начал собираться. Эскадра Датама подверглась нападению при Сифне и большею частью была захвачена; та же участь постигла вскоре затем и эскадру Аристомена в Геллеспонте. После этого персидские адмиралы со ста лучшими своими кораблями отправились к Андросу и Сифну; но восстание в Греции, на которое они рассчитывали, не состоялось. Победы Александра произвели здесь должное впечатление, и только спартанский царь Агис III, сын павшего в Италии Архидама, изъявил готовность обнажить меч против Македонии, если получит помощь деньгами и кораблями.