Итак, с двойного разрыва в принципе может начаться поиск гомологичными хромосомами друг друга. Однако в какой-то момент биологи с изумлением поняли, что без этого этапа в принципе можно обойтись, и у многих живых существ хромосомы прекрасно находят друг друга без всяких двойных разрывов. Еще более странное открытие состояло в том, что разные существа, похоже, прибегают для этого к совершенно разным хитростям. Существует около дюжины организмов, у которых сейчас активно изучают механизмы мейоза, включая пекарские дрожжи, нашу добрую знакомую дрозофилу, червяка C. elegans («Си-элеганс»), клетки млекопитающих, к которым относимся и мы с вами, и уже упомянутые S. pombe. И такое впечатление, что каждый из этих организмов подходит к проблеме поиска хромосомы-партнера креативно, в своем фирменном стиле. Что уж говорить об остальных, неизученных.
Вот, например, червяк. У него есть два пола, но не самцы и самки, как у всех, а самцы и гермафродиты. У гермафродитов две Х-хромосомы (ХХ), у самцов всего одна (Х0). В браке червяка-самца с гермафродитом (гермафродиткой?!) половина детишек должны быть самцами, а у гермафродита все дети будут гермафродитами. Однако генетики вывели мутантные линии червей, в которых самцов получается больше, чем ожидалось. Эти мутации и соответствующие гены назвали Him (High Incidence of Males – «высокая частота самцов»). Один из таких генов, Him-8, кодирует очень интересный белок: он связывается с Х-хромосомой в особом месте, которое называется «центр спаривания», и без него Х-хромосома не узнает в мейозе другую Х-хромосому и часто теряется – вот поэтому-то самцов и получается больше обычного. Позже нашлись другие похожие белки, и их назвали ZIM. Оказалось, что это и есть уникальный инструментарий червяка, позволяющий гомологичным хромосомам находить друг друга: каждая хромосома имеет свой собственный ZIM-белок – а Х-хромосома, соответственно, HIM-8, – и именно на эти белки клетка полагается, чтобы при мейозе не перепутать хромосомы[17].
Оцените чистосердечную простоту инженерного замысла: фактически червяк просто метит свои хромосомы табличками с номером. С подобной прямолинейностью может соперничать только дрозофила: у мушек, как выясняется, гомологичные хромосомы вообще стараются не расставаться друг с другом, даже и без всякого мейоза. Но можно придумать способы и похитрее. Мы сказали, что гомологию хромосом искать нелегко, в частности, потому, что эта гомология запрятана внутрь двойной спирали, которую для этого приходится местами немножко расплетать. Но у нас есть молекула, в которой последовательность букв никуда не спрятана, а, напротив, видна за версту. Это РНК. И вот вам еще один механизм: с гомологичных хромосом считываются особые, ничего не кодирующие РНК, которые остаются неподалеку от того места, где родились (то есть возле соответствующих мест в хромосоме). На этом, возможно, основано узнавание гомологичных хромосом и у нас с вами.
А еще можно не использовать специальные РНК, а просто сравнивать все, что считывается с генов. На каждой хромосоме чередуются места, где много активно работающих генов – и, соответственно, сосредоточена необходимая для этого аппаратура, – и молчащие участки, которые упакованы совсем по-другому. Для каждой хромосомы чередование тех и этих участков образует характерный рисунок – вроде штрих-кода. По такому штрих-коду гомологичные хромосомы тоже могут узнать друг друга.
Итак, тем или иным способом, или с помощью их комбинации, или еще каким-то доныне неведомым образом, но наконец хромосомы-гомологи узнают друг друга. Задержимся на этом моменте, чтобы прочувствовать его важность. До сих пор гомологичные хромосомы влачили свое существование порознь. Сначала они жили в разных особях популяции, возможно не встречаясь десятки тысяч лет. Все наслышаны о том, как археогенетики искали «Y-хромосомного Адама» – то есть общего предка всех Y-хромосом – и у них получалось, что этот предок существовал от сотни до нескольких сотен тысяч лет назад. Остальные человеческие хромосомы тоже могут иметь весьма удаленных общих предков и никогда не встречаться, если, конечно, речь не идет о браке близких родственников. Потом юноша и девушка понравились друг другу и решили завести семью (или просто плохо предохранялись). Хромосомы наконец-то оказались в одном ядре, но у них все равно еще не было случая наладить контакт. И лишь через некоторое время после встречи юноши и девушки и после встречи их клеток – чуть позже мы выясним, через какое именно время, – наконец происходит встреча самих хромосом.
Такое событие клетка обставляет со всей возможной торжественностью. Напомню, что к этому моменту каждая из гомологичных хромосом удвоена, то есть состоит из двух хроматид. В начале мейоза между хроматидами начинает формироваться хромосомная ось. Она похожа на то, как сестринские хроматиды удерживаются вместе перед обычным клеточным делением, – их склеивают белки-когезины. Однако при мейозе эти белки немного другие, особенные. Вообразите толстый белковый шнур, к которому с двух сторон прикреплены ниточки ДНК, причем между точками крепления они образуют торчащие наружу петли, так что все вместе немного похоже на ершик для мытья посуды. Именно в таком нарядном виде хромосомы являются к моменту своей встречи. Когда процесс поиска гомолога завершен, две хромосомные оси располагаются параллельно друг другу на расстоянии около 400 нм.
Дальше происходит нечто загадочное. На хромосомной оси собираются разные белки, причем из некоторых торчат заряженные отростки. В результате вся конструкция из двух осей напоминает расстегнутую молнию. А потом молния просто застегивается! Отростки zip-белков (так они называются) смыкаются друг с другом за счет электрического взаимодействия, и гомологичные хромосомы соединяются по всей длине, так что их оси теперь уже оказываются на расстоянии всего около сотни нанометров друг от друга. Называется вся эта конструкция синаптонемный комплекс, сокращенно СК, а само событие встречи хромосом-гомологов – это синапсис. Некоторые организмы (например, мой любимый гриб аспергилл или самцы дрозофилы) обходятся без синаптонемного комплекса, но самый правильный мейоз, конечно, сопровождается образованием СК.
Зачем все это? Простой ответ: чтобы две молекулы ДНК могли беспрепятственно рекомбинировать. Действительно, расстояние в 100 нм как будто специально подобрано для того, чтобы после внесения двойных разрывов одноцепочечные хвосты ДНК, облепленные белками RAD51 (он же RecA), могли легко дотянуться до гомологичной хромосомы. Искать им уже ничего не надо: благодаря всей этой механике гомологичные места в хромосомах находятся точно напротив друг друга. На хромосомных осях были замечены «рекомбиносомы» – белковые машины, обустраивающие разные этапы рекомбинации. Там, где они замечены, впоследствии возникают хиазмы – видимые в микроскоп перекрестия хромосом, свидетельствующие о том, что хромосомы обменялись участками: произошел кроссинговер.
Однако простым ответом не так-то легко удовлетвориться. Мы уже знаем, что именно с помощью двойных разрывов и рекомбинации у многих организмов гомологичные хромосомы находят друг друга и укладываются рядышком по всей длине. А теперь нам пытаются сказать, что это укладывание само необходимо для рекомбинации. Получается замкнутый круг, по которому читателя явно водят за нос. Так что вот вам сложный ответ, который звучит даже проще, чем простой: на самом деле никто до сих пор не знает, зачем нужен синаптонемный комплекс, во всей его роскошной сложности, тем более что кое-кто прекрасно обходится и без него. В одном замечательном научном обзоре упомянуто целых семь гипотез, объясняющих роль СК, и это тот случай, когда семь гипотез хуже одной.
Кое о чем, однако, ученые догадываются. Несомненно, СК помогает контролировать число точек рекомбинации на хромосому. Слишком много рекомбинаций – плохо, потому что это все же опасное дело и есть риск повредить хромосому, порубив в лапшу собственные бесценные гены. А если кроссинговеров будет слишком мало или не будет вообще, то не смогут натянуться нити веретена деления, потому что именно хиазмы удерживают гомологичные хромосомы вместе до самого последнего момента – до нового расставания. Тогда все опять-таки пойдет неправильно: расставание выйдет скомканным и кто-то потеряется. Кроме того, при мейозе важно не перепутать сестринские и гомологичные хроматиды. Рекомбинация должна произойти именно между гомологами, хотя, казалось бы, сестринские хроматиды гораздо «гомологичнее» – они попросту одинаковы – и при обычной клеточной жизни рекомбинируют чаще всего именно они. СК как минимум помогает в этом разобраться, потому что сестринские и гомологичные хроматиды расположены в нем в строгом порядке: первые соединены хромосомной осью, а вторые – «молнией». Это, наверное, позволяет клетке их различать.
