В 1804 г. Сенявина отозвали на Балтику и назначили командиром Ревельского порта. Контр-адмирал за отведенный ему небольшой срок организовал ремонт маяков, помещений некоторых мастерских. В 1805 г. комиссия, обследовавшая порт, отметила значительное улучшение содержания казенных сооружений и запущенное состояние дома самого командира порта.

С началом войны против Франции осенью 1805 г. Сенявин во главе эскадры отправился на защиту Ионических островов, прибыл на Корфу 18 января 1806 г. и стал главнокомандующим всеми русскими силами в Средиземном море. Вице-адмирал активными действиями против французов помешал им захватить Бокка-ди-Катарро и Ионические острова.

После начала русско-турецкой войны вступили в боевые действия и русские силы на Средиземном море. По стратегическому плану Сенявину предстояло вместе с английской эскадрой Дакуорта прорваться к Константинополю через Дарданеллы, тогда как Черноморский флот должен был атаковать Босфор. Высаженными десантами следовало занять турецкую столицу. Однако планы эти так и не удалось осуществить. Черноморский флот оказался не готов к высадке десанта в Босфоре. Дакуорт с эскадрой, не дожидаясь Сенявина, прошел через Дарданеллы к Принцевым островам в 8 милях от Константинополя и потребовал сдать флот, морские запасы и проливы англичанам. Но пока он вел переговоры, турки установили батареи на берегах пролива. Англичане 17 февраля вырвались в Средиземное море с поврежденными кораблями и потерями. Получив известие о начале войны с Турцией 30 января, 10 февраля Сенявин уже отправился к устью Дарданелл с 10 линейными кораблями. Остальные силы он оставил для обороны Которской области и Ионических островов. Прибыв в Эгейское море, флагман предложил провести новую атаку Дарданелл. Однако Дакуорт отказался от совместных предприятий с Сенявиным. Он рекомендовал вице-адмиралу блокировать Дарданеллы, заняв остров Тенедос вблизи устья пролива. Сам Дакуорт отправился к берегам Египта. Англичане рассчитывали, что русские моряки не выпустят турецкий флот, а они смогут тем временем спокойно овладеть Александрией.

После взятия Тенедоса, чтобы разделить турецкие силы, Сенявин посылал отдельные отряды в набеги на турецкие порты. Флагман рассчитывал демонстративным ослаблением сил выманить турецкую эскадру и нанести ей удар. 7 мая турецкие корабли, наконец, вышли из пролива, чтобы вернуть Тенедос и ликвидировать блокаду, нарушавшую снабжение Константинополя продовольствием. Узнав о появлении турок, Сенявин выступил с главными силами к Имбросу, оставив гарнизону задачу удерживать остров против неприятельской атаки. 8 мая турки пытались высадиться на остров, но дважды были сброшены в море. Дарданелльское сражение и русские, и их противники считали поражением турок. Часть их кораблей была выведена из строя, значительные потери понесли экипажи. Наибольшие повреждения русские корабли получили от береговой артиллерии. Но все они были отремонтированы за один-два дня, тогда как туркам потребовался месяц.

Из-за блокады в Константинополе недоставало провизии. 17 мая султана Селима свергли с престола. Но война не прекратилась. Порта отказалась принять мирные предложения России. Утром 10 июня из Дарданелл вышли и стали на якорь 8 кораблей, 5 фрегатов, 2 корвета, 2 брига; за 3 дня к ним присоединились еще 2 корабля, фрегат и шлюп. Капудан-паше было приказано во что бы то ни стало деблокировать пролив и взять Тенедос. Зная от патрульных судов о передвижениях турок, Сенявин с эскадрой направился к Имбросу, чтобы обогнуть остров, выиграть ветер и отрезать противника от Дарданелл и береговых батарей при устье пролива. Замысел его удался. Капудан-паша Сеид-Али узнал 15 июня, что у Тенедоса остались только легкие российские суда, и направился к острову. 16 июня турки высадили сильный отряд; гарнизон острова, составлявший всего 600 человек, решительно оборонялся в ожидании подкреплений и дважды отбивал штурмы. Из-за неблагоприятных ветров эскадра Сенявина лишь 17 июня обогнула Имброс и обнаружила, что турецкий флот расположился в проливе между Тенедосом и Анатолийским берегом, обеспечивая переброску войск на остров. Когда русские корабли начали приближаться, турки снялись с якорей и стали уходить. Сенявин подошел к Тенедосу. Пока легкие суда истребляли неприятельские десантные и транспортные суда, с кораблей Сенявина переправили на берег припасы, необходимые гарнизону крепости. Оставив для защиты острова «Венус», «Шпицберген» и два корсарских судна, вице-адмирал с 10 кораблями 18 июня отправился за неприятельским флотом. Однако в течение дня не удалось найти неприятеля. Утром 19 июня турок обнаружили у южной оконечности Лемноса. Сеид-Али располагал 10 кораблями (один из которых стоял у острова Тасос), 6 фрегатами и несколькими легкими судами примерно с 1200 пушками против 754 орудий 10 русских кораблей. Основной проблемой для русских был недостаток снарядов, и Сенявину пришлось приказать вести бой на короткой дистанции. Тем не менее флагман решил дать неприятелю решительное сражение и тем побудить правительство султана к миру. Чтобы вывести из строя флагманские корабли неприятеля, Сенявин выделил против каждого по 2 линейных корабля. Остальные силы под командованием Грейга и самого вице-адмирала составили подвижные отряды.

После Афонского сражения Сенявин установил тесное взаимодействие с английской эскадрой. Но 12 августа он получил известие о Тильзитском мире. 14 августа русский и английский флоты разошлись, ибо оказывались в разных лагерях. 28 августа вице-адмирал получил указ Александра I оставить Архипелаг, передать Ионические острова и другие русские опорные пункты на Средиземном море французам и вести корабли к своим портам. 25 августа был оставлен Тенедос. Сенявин направился к Корфу, где уже хозяйничали французы. Оттуда он намеревался вести эскадру в Россию без остановки. Но сильный встречный ветер, перешедший в шторм, заставил 30 октября зайти в Лиссабон. Здесь эскадра была заблокирована английским флотом. 24 августа 1808 г. Сенявин сдал англичанам на хранение корабли, а 5 августа 1809 г. экипажи на транспортах были отправлены в Россию.

Самовольно принятое решение вызвало гнев Александра I, и вице-адмирал оказался в опале. Три года он исполнял свою прежнюю должность командира Ревельской эскадры.

В 1821 г. греки подняли восстание против турецкого гнета. Желая использовать многочисленные суда, греки направили в Петербург письмо с просьбой направить для командования флотом Д. Н. Сенявина, хорошо известного на Средиземном море. Но в просьбе было отказано. Александр I избегал шагов, которые можно было воспринять как поддержку революции.

Только в 1825 г., когда на престол взошел Николай I, вспомнили о заслугах Николая Дмитриевича перед Отечеством. Царь предложил моряку вернуться на службу и даже назначил его своим генерал-адъютантом, наградил орденом Святого Александра Невского и выдал пособие в 36 000 рублей. В декабре 1825 г. император создал Комитет образования флота под председательством О. фон Моллера; в состав комитета среди других известных моряков вошел и Сенявин. В августе 1826 г. Николай I приказал моряку присутствовать во втором департаменте Сената, с декабря назначил сенатором. В августе 1826 г. Сенявина произвели в адмиралы. Он доставил на Средиземное море эскадру Л. П. Гейдена, которая отличилась в Наваринском сражении. За победу при Наварине адмирал получил алмазные знаки ордена Святого Александра Невского. В 1828 г. Сенявин с эскадрой провожал до Зунда эскадру Рикорда, которая также направлялась на Средиземное море.

В 1830 г. Сенявин долго болел и вынужден был уйти в отставку. Скончался он 5 апреля 1831 г.. Адмирал просил похоронить его скромно, но император организовал торжественное погребение Д. Н. Сенявина в Духовской церкви Александро-Невской лавры и лично командовал выделенными войсками.