Линда Бак открыла новое семейство генов, кодирующих белки, которые экспрессируются[68] в нейронах обонятельных рецепторов. Более того, Бак удалось доказать, что эти гены кодируют трудноуловимые рецепторы, различающие запахи. Дальнейшие исследования показали, что геном крысы кодирует около тысячи таких рецепторов, каждый из которых хоть незначительно, но отличается от других и, предположительно, служит для распознавания одного запаха. В геноме человека содержится примерно такое же количество генов, кодирующих обонятельные рецепторы, однако две трети из них деградировали до псевдогенов — своего рода ископаемых генов, которые накопили столько мутаций, что больше не способны нормально функционировать.

Не так важно, 300 генов кодируют наши обонятельные рецепторы или тысяча, это все равно не сходится с десятью тысячами запахов, которые способен различать человек. Очевидно, что количество видов обонятельных рецепторов не совпадает с количеством запахов, которые они различают. Механизм трансформации сигнала, получаемого обонятельным рецептором, в запах оставался загадкой. Было неясно и то, каким образом различные клетки распределяли между собой функцию распознавания разнообразных молекул запахов. В геноме каждой клетки содержится полный набор генов, кодирующих обонятельные рецепторы, поэтому любая из них теоретически способна идентифицировать все возможные запахи. Или среди них действует некое разделение труда? Чтобы ответить на эти вопросы, команда ученых из Колумбийского университета провела еще более хитроумный эксперимент. Они изменили геном мыши так, что все обонятельные нейроны, отвечающие за конкретный рецептор одного запаха, окрасились в синий цвет. Если бы во всех клетках появились синие пятна, это означало бы, что данный рецептор экспрессируется во всех клетках. Все стало ясно, когда исследователи проверили обонятельные клетки подопытных мышей: синее пятно наблюдалось примерно в одной клетке из тысячи. Это говорило о том, что обонятельный нейрон является специалистом не широкого, а узкого профиля.

Вскоре Линда Бак покинула Колумбийский университет и возглавила лабораторию в Гарварде. Команды ученых под руководством Эксела и Бак продолжали параллельные исследования, в ходе которых были разгаданы многие загадки обоняния. Так, например, была изобретена технология изолирования отдельных обонятельных нейронов и определения их чувствительности к конкретным запахам, например к запаху лимонена. Ученые обнаружили, что любое пахучее вещество активизирует не один, а несколько нейронов, а каждый нейрон реагирует не на один, а на несколько запахов. Благодаря этим открытиям стало понятно, каким образом 300 обонятельных рецепторов распознают десять тысяч запахов. Подобно тому как из нескольких десятков букв алфавита складывается огромное количество слов и текстов, так несколько сотен обонятельных рецепторов активизируются в триллионах комбинаций, позволяющих различать огромное количество запахов.

Ричард Эксел и Линда Бак стали лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2004 год за передовые исследования «обонятельных рецепторов и организации системы органов обоняния».

Исходным событием в определении запаха — будь то запах апельсина, кораллового рифа, партнера, хищника или жертвы — является, как теперь понятно, связывание одной молекулы запаха с обонятельным рецептором, которое осуществляется на разветвленном конце одного из обонятельных нейронов, похожих на метелку. Однако каким образом каждый рецептор распознает свой набор молекул, скажем молекулы лимонена, не захватывая других, не связываясь с любой другой молекулой из необозримого океана возможных запахов, достигающих обонятельного эпителия?

Это и есть самая главная тайна запаха.

Традиционное объяснение работы данного механизма всегда содержало сравнение с замком и ключом. Считается, что молекулы запаха подходят к обонятельному рецептору, словно ключ к замку, например, молекула лимонена плотно встраивается в подходящий обонятельный рецептор. Далее, как предполагалось, в процессе, который до сих пор остается неясным, подобное тесное связывание поворачивает замок и запускает механизм высвобождения G-белка, который обычно находится на внутренней поверхности рецептора, словно снаряд, прикрепленный к корпусу корабля. Когда белок-снаряд запускается в клетку, он прокладывает путь к клеточной мембране, где открывает канал, позволяющий электрически заряженным молекулам проникнуть в клетку. Этот электрический заряд, проникающий в клетку через мембрану, заставляет нейрон отправить сигнал (подробнее об этом — в главе 9) из обонятельного эпителия в мозг.

Если говорить о механизме обоняния в терминах замка и ключа, это означает, что молекулы рецептора и молекулы запаха дополняют форму друг друга, поэтому вторые как бы встраиваются в первые. Простой аналогией являются головоломки-пазлы, которые так любят складывать малыши: на деревянной дощечке вырезаны отверстия определенной формы (скажем, круг, квадрат или треугольник), в которые вставляются подходящие фигурки той же формы и размера. Можно представить себе молекулы разных ароматов в виде таких фигурок: например, молекула запаха апельсина, то есть молекула лимонена, — круглая, молекула яблочного аромата — квадратная, молекула бананового запаха — треугольная. Таким образом, в каждом обонятельном рецепторе найдутся соответствующие отверстия — связывающие карманы, куда идеально войдет молекула определенного запаха.

Разумеется, в действительности молекулы не имеют таких правильных форм, поэтому связывающие карманы белков-рецепторов устроены гораздо сложнее, чтобы в них могли как можно плотнее войти молекулы замысловатых форм. Большинство карманов отличаются, вероятно, очень сложными формами, напоминающими формы активных центров ферментов, которые, как вы помните из главы 3, связывают молекулы субстратов. К слову, считается, что взаимодействие молекул запаха со связывающими карманами рецепторов происходит по той же схеме, что и взаимодействие субстратов с активными центрами фермента (см. рис. 3.4) и даже взаимодействие лекарственных средств и ферментов. Кстати, ученые высказывали мысль о том, что понимание роли квантовой механики во взаимодействии молекул запахов с рецепторами может усовершенствовать процесс разработки лекарственных препаратов.

В любом случае, из гипотезы о формах молекул и рецепторов вытекает следующее предположение: вероятно, существует корреляция между формой молекулы вещества и его запахом. Иными словами, схожие по форме молекулы должны иметь похожие запахи, а молекулы с сильно различающимися формами, вполне возможно, резко отличаются и запахами.

Пожалуй, одним из самых зловещих запахов в истории человечества был запах горчицы или гнилого сена в траншеях времен Первой мировой войны. Невидимые газы беспрепятственно распространялись над нейтральной зоной. В воздухе едва уловимо чувствовался запах горчицы (иприт, или горчичный газ) или затхлого сена (фосген) — и у солдата оставались несколько драгоценных секунд на то, чтобы натянуть маску, пока смертельно опасное вещество не проникло в легкие. Химик Малкольм Дайсон выжил после химической атаки ипритом. Возможно, благодаря тому, что именно обоняние спасло его от смерти, он впоследствии решил посвятить себя разгадке природы запахов. После войны он занимался промышленным синтезом многих веществ и часто пользовался обонянием, анализируя запахи продуктов реакций синтеза. Дайсона поражало очевидное отсутствие какой-либо связи между формой молекул и их запахами. Так, многие молекулы, отличающиеся по форме (вещества на рис. 5.2, а — г), пахнут одинаково, в данном случае мускусом[69]. И наоборот, вещества со схожей молекулярной структурой (д и е на рис. 5.2) имеют различные запахи, в данном случае вещество е обладает запахом мочи, а вещество д вообще не имеет запаха[70].