Ситуационно зависимая стимуляция производства эритроцитов эритропоэтином и производства клеток иммунной системы другими сигналами решает проблему поддержания нужного количества клеток в кровеносной системе, но создает новую проблему в самом костном мозге. Популяция предшественников эритроцитов, пролиферация и созревание которых активируются эритропоэтином, не может самоподдерживаться бесконечно. Рано или поздно все клетки созреют и покинут костный мозг уже в качестве эритроцитов. Следовательно, им нужна замена за счет деления клеток, расположенных ниже на «генеалогическом древе» (рис. 84). Эти клетки тоже рано или поздно кончатся, и тогда придется делиться самим стволовым клеткам (ГСК). Это означает, что проблема контроля над пролиферацией охватывает все уровни «древа». Такое впечатление, что эта проблема решается с помощью относительно простого общего механизма сигнализации, который работает для всех клеток одинаково, хотя для разных типов клеток используются разные молекулы.[343] В принципе каждая клетка выделяет молекулы, которые ингибируют пролиферацию типа клеток, расположенного ниже на «генеалогическом древе». Если на высшем уровне достаточно клеток, вместе они будут производить достаточно ингибирующих сигналов, чтобы клетки под ними могли спать спокойно. Если количество клеток на более высоком уровне снижается из-за того, что клетки созревают и покидают костный мозг, то ингибирующих сигналов будет меньше, и поэтому клетки на более низких уровнях будут делиться более активно, а их дочерние клетки заполнят уровень над ними. Эта система ступенчато спускается вниз до уровня ГСК. В костном мозге явно есть и другие сигналы, но результаты компьютерного моделирования говорят о том, что эти нисходящие ингибирующие сигналы являются главными регуляторами пролиферации.

Важность костного мозга как хранилища стволовых клеток крови была открыта уже несколько десятков лет назад, хотя многие детали работы этого хранилища все еще ждут своих исследователей. Одним из самых последних открытий является то, что стволовые клетки, расположенные в костном мозге, могут также давать начало клеткам других тканей организма. На самом деле, не исключено, что костный мозг способен производить клетки для поддержания любого типа соединительной ткани. Это открытие потрясает основы нашего понимания биологии человека. Эти стволовые клетки называются мезенхимными стволовыми клетками[344] и, видимо, являются дочерними клетками ГСК, о которых я только что говорил. Если удалить их из организма и выращивать в лабораторных условиях, мезенхимные стволовые клетки могут давать начало огромному спектру зрелых клеток, в том числе клеток соединительной ткани, жира, хрящей и костей. Разные условия культивирования приводят к получению разных типов клеток.

Тот факт, что мезенхимные стволовые клетки из костного мозга могут производить те или иные типы клеток в лаборатории, не означает, что они на самом деле делают это в организме. Однако один непреднамеренный «эксперимент», поставленный непосредственно на людях, показал, что эти клетки действительно способствуют поддержанию удаленных соединительных тканей. Жизнь людей с разрушенным костным мозгом (например, под воздействием высоких доз радиации или агрессивной химиотерапии, применяемой против лейкемии) можно спасти, пересадив им здоровый костный мозг от донора. Если организмы донора и реципиента достаточно сходны и отторжения не происходит, донорские клетки поселяются в костном мозге реципиента и там начинают делать новую кровь. Совместимость донора и реципиента зависит в том числе от совместимости белков клеточной поверхности, которые производят их клетки. Это немного похоже на систему групп крови для донорства, только гораздо сложнее. Пол донора и реципиента не имеет значения, и нередко донор и реципиент являются братом и сестрой или отцом и дочерью.

Во всех клетках мужского организма есть Y-хромосома, а в клетках женского ее нет (глава 12). Когда костный мозг от мужчины-донора пересаживается женщине-реципиенту, Y-хромосома донорских клеток является четким генетическим признаком, отсутствующим в клетках реципиента. Если операция проходит успешно, то женщина-реципиент может прожить долгие годы, и ее организм будет самоподдерживаться. Если мезенхимные стволовые клетки в костном мозге в естественных условиях способствуют обновлению соединительной ткани организма, то некоторые клетки соединительной ткани должны содержать Y-хромосому, что можно проверить путем микроскопирования образцов ткани, полученных с помощью биопсии или аутопсии. По всей видимости, это так и есть: соединительные ткани женщин-реципиентов, получивших костный мозг от доноров-мужчин, действительно содержат клетки с Y-хромосомой. Такие клетки были описаны в соединительной ткани сердца,[345] кишечника,[346],[347],[348] мозга,[349],[350] и почек[351] и всегда были, по видимому, неотъемлемой частью этих тканей (а не просто, например, клетками проходящей через них крови). Y-хромосома иногда даже обнаруживалась в некоторых тканях, которые в принципе не являются соединительными, например в канальцах печени и почек, в выстилке кишечника и в нервных клетках головного мозга. Клетки, по происхождению связанные с костным мозгом, входили в состав таких патологических структур, как клеточные массы эндометриоза (доброкачественного разрастания слизистой матки в неправильном месте) и злокачественная карцинома. Донорские клетки, несущие Y-хромосому, обнаруживались даже в составе матки женщины-реципиента, что еще раз подчеркивает тот факт, что большинство клеток организма принимают решение о том, создавать им мужские или женские структуры, вовсе не на основании наличия или отсутствия Y-хромосомы, а под действием их окружения и гормонов (глава 12).[352],[353]

Эти данные не доказывают, что мезенхимные стволовые клетки являются источником клеток любого типа, но свидетельствуют о том, что какие-то стволовые клетки такого рода в костном мозге есть. На это же указывают и результаты других исследований, никак не связанных с трансплантацией, а использующих, например, спонтанные генетические изменения в костном мозге некоторых людей как маркеры определенных клеток костного мозга.

Странно, но факт: клетки, несущие Y-хромосому, были также обнаружены в тканях женщин, которые никогда не переносили трансплантацию, но родили мальчиков.[354],[355] По-видимому, стволовые клетки мужского эмбриона проникли через плаценту и поселились в организме матери. Они обнаруживались спустя годы после родов, а в одном исследовании[356] даже присутствовали во всех проанализированных тканях. Можно сказать, что ребенок навсегда оставил след в сердце своей матери, и в данном случае это не просто метафора.[357]

Даже если мы признаем, что костный мозг может участвовать в обслуживании отдаленных тканей, пока непонятно, насколько его вклад важен по сравнению со стволовыми клетками, которые находятся непосредственно в тканях. Методы, используемые для оценки вклада костного мозга, очень чувствительны, и не исключено, что они зарегистрировали крайне интересный, но по большому счету незначительный способ поддержания тканей. Например, вклад клеток костного мозга в обслуживание тканей кишечника очень мал по сравнению с вкладом стволовых клеток крипт. Однако даже если вклад костного мозга в восстановление тканей организма незначителен, он может оказаться полезным с медицинской точки зрения. Я расскажу об этом в последней главе.