Почки относятся к классу органов, развивающихся из мезодермы. В процессе развития человеческого эмбриона формируются три пары почек, но на момент рождения остается только третья пара. Постоянные почки возникают ближе к хвостовой части туловища эмбриона. Сначала становится заметным плотное скопление, состоящее из нескольких сотен мезодермальных клеток. Почему оно возникает именно в этом месте и именно в это время, до сих пор непонятно, но скорее всего это происходит за счет того, что клетки мезодермы, во-первых, выделяют специфические для них белки, а во-вторых, начинают продуцировать HOX-белки, характерные для положения этих клеток на оси «голова – хвост» (глава 6). Исследователи уже выделили несколько ДНК-связывающих белков, необходимых для правильного формирования этого скопления клеток (так называемой метанефрогенной мезенхимы), но до полного понимания этого процесса еще далеко.
Первая важная функция метанефрогенной мезенхимы, которую я в дальнейшем буду называть просто мезенхимой, заключается в синтезе и секреции сигнального белка GDNF, распространяющегося по близлежащим тканям. Сразу после этого вольфов канал – одна из трубок, проходящих вдоль тела эмбриона, – дает ответвление непосредственно в мезенхиму (рис. 48).
Рис. 48. Начальные этапы развития почки: заштрихованная группа клеток выделяет сигнальную молекулу (GDNF), а расположенный рядом вольфов проток посылает в направлении источника сигнала боковой отросток
То, что эти два события – начало производства сигнальной молекулы и образование выроста близлежащей ткани – происходят одно за другим, наводит на мысль о причинно-следственной связи между ними. Несколько разных экспериментов показали, что направленное врастание отростка в мезенхиму действительно связано с активностью GDNF. В экспериментах первой серии активность GDNF подавлялась (за счет блокировки химическими веществами[168],[169] или за счет мутации в кодирующем его гене мыши[170]); в отсутствие этого белка отросток формировался неправильно.[171] В другой серии экспериментов пропитанные GDNF пористые микросферы помещали рядом с вольфовым каналом, и тогда он, помимо обычного выроста в направлении мезенхимы, формировал дополнительные отростки в направлении микросфер. Таким образом, эксперименты первой серии показали, что сигнальная молекула нужна для конкретного процесса, а эксперименты второй серии – что этой молекулы в чистом виде достаточно для того, чтобы его запустить. За счет подобных разноплановых экспериментов исследователи и доказывают, что конкретный сигнал контролирует конкретный процесс, и рассуждения о сигнальных молекулах и реакции тканей, нередко встречающиеся в этой книге, базируются именно на них.
Процесс образования отростка вольфова протока похож на ветвление кровеносных сосудов в ответ на присутствие VEGF (глава 9) – молекулы разные (так и должно быть, чтобы не возникло путаницы), но принцип один. Если теперь извлечь этот орган, состоящий из окруженной мезенхимой трубочки, из эмбриона и поместить в чашку Петри, то он продолжит нормально развиваться.[172] Это означает, что с этого момента почки автономны и способны к самоорганизации. Для этого, однако, нужны и мезенхима, и зачаток мочеточника. Развиваться по отдельности они не будут, разве что экспериментатор пойдет на такие сложности, как «фальсификация» сигналов от отсутствующей ткани.
Итак, мезенхима посылает сигналы к отростку вольфова протока, но и он тоже посылает сигналы ей в ответ. Под их воздействием рыхлые клетки мезенхимы образуют плотный колпачок на конце трубки. Клетки, оказавшиеся в этом колпачке, начинают синтезировать новые белки и размножаться. При этом они по-прежнему выделяют GDNF и другие сигнальные молекулы, которые способствуют дальнейшему росту и ветвлению этого отростка и его ветвей. Когда трубки ветвятся, новые ветви тоже получают часть мезенхимы колпачка. В результате образуется ветвящаяся сеть трубок, и на конце каждой трубки есть колпачок GDNF-секретирующих клеток мезенхимы (рис. 49). Эти ветвящиеся трубки послужат основой для формирования мочевыводящей системы почки.
Рис. 49. Взаимозависимость клеток колпачка и клеток ветвящейся трубки. Клетки колпачка синтезируют GDNF, под действием которого клетки трубки размножаются, а трубка ветвится. Клетки трубки в свою очередь синтезируют факторы, которые поддерживают пролиферацию клеток колпачка. Совместное действие этих сигналов приводит к тому, что в процессе роста эти две популяции клеток находятся в равновесии
Яркой чертой этого процесса является взаимозависимость между размножением клеток ветвящихся трубок и колпачков. В принципе, можно представить себе альтернативную систему, в которой эти типы клеток размножаются сами по себе. Однако это чревато риском того, что клетки одного типа станут размножаться быстрее, чем клетки другого, и образуется либо множество незакупоренных трубок, либо множество колпачковых клеток, которым нечего закупоривать. Даже если представить себе, что скорость размножения разных клеток в нашем воображаемом органе абсолютно точно согласована, все равно есть риск, что растущие трубки удалятся от основной массы колпачковых клеток, что также приведет к развитию неправильно функционирующего органа. На практике зависимость роста трубок от сигналов клеток колпачка и зависимость клеток колпачка от сигналов трубок позволяет этим тканям «идти в ногу», то есть развиваться в едином ритме. Если клетки какого-то одного типа окажутся слишком далеко от популяции клеток другого типа, они просто перестанут размножаться, и никаких проблем не возникнет. Такая взаимозависимость между тканями – важная черта самоорганизации, характерная не только для почки, но и для других органов. Сигнальные молекулы могут быть разными, но общий принцип взаимозависимости остается тем же.
Контролируемого ветвления, о котором мы только что говорили, вполне достаточно для придания основных черт просто устроенному органу, например легким. Они состоят из сильно разветвленной системы дыхательных трубок, окруженных неплотно упакованными клетками и кровеносными сосудами. Однако зрелая почка имеет гораздо более сложное строение, так как, помимо разветвленного дренажного протока, в ней также есть нефроны. Когда развитие почки впервые попало в сферу внимания ученых, они предположили, что нефроны образуются как боковые ответвления дренажной системы. Однако в позднюю викторианскую эпоху (то есть к концу XIX в.) стало понятно, что на самом деле они формируются из мезодермальных колпачков. Это хороший пример того, что органы мезодермального происхождения имеют обыкновение создавать трубки с нуля, из подручных материалов. Чтобы понять, как это происходит, нужно сначала более подробно рассмотреть биологические особенности растущих трубок дренажной системы, потому что именно они контролируют развитие мезенхимы.
Пролиферация клеток ветвящейся трубки в основном приурочена к ее концу, где размножаются всего несколько десятков клеток.[173] При таком характере роста поддерживается некоторая популяция концевых клеток, а «отставшие» клетки формируют стенки основной части трубки. Они синтезируют немного другой набор белков, в частности сигнальную молекулу семейства WNT (WNT9b).[174] Клетки в нижней части колпачка получают больше всего WNT и начинают несколько иначе экспрессировать белки. Они покидают колпачок и создают небольшой плотный комок (рис. 50), которые впоследствии станет нефроном.
