Сигналы, поступающие от окружающих тканей, примерно определяют участок стенки аорты, клетки которого превратятся в клетки крови, но, чтобы ограничить число клеток, вовлеченных в этот процесс, используются другие механизмы. Клетки участка, предрасположенного к образованию клеток крови, начинают «переговариваться» между собой. Эти «разговоры», осуществляющиеся при помощи молекул на наружной поверхности клеток, похожи не на массовое оповещение, как при распространении сигнала с образованием градиента, а на негромкий обмен репликами между соседями. Нам известны далеко не все подробности, но некоторые из этих молекул уже выявлены; к ним относятся, например, белки Notch, Jagged и Mind-bomb.[160] Такие «разговоры по-соседски» приводят к тому, что не все клетки этой области становятся клетками крови.
Клетки, покидающие стенку аорты, – это еще не клетки крови, а скорее, стволовые клетки кровяной линии. Я уже говорил о стволовых клетках в главе 1, имея в виду клетки эмбриона на ранней стадии развития, которые могут дать начало любым клеткам организма. Сейчас речь идет о другом типе стволовых клеток. Клетки, покидающие стенку аорты, могут дать начало только разным типам клеток крови. Покинув аорту, они мигрируют и сначала поселяются в печени, которая только начинает развиваться (глава 10). Там они создают всю кровь для раннего плода. Гораздо позже, после образования костей, стволовые клетки кровяной линии снова отправляются в путь и окончательно обосновываются в костном мозге. Мы вернемся к их судьбе в главе 18.
Большие сосуды организма имеют стандартное расположение, не слишком отличающееся у разных людей. Напротив, расположение малых сосудов и тонких капилляров, доставляющих кровь вглубь тканей, сильно варьирует, поскольку они развиваются в соответствии с локальными потребностями конкретной ткани. У такой системы есть одно большое преимущество: она может адаптироваться к ошибкам и изменениям в расположении и площади ткани, которые должна обслуживать. Если клетки ткани «поймут», что находятся слишком далеко от ближайшего кровеносного сосуда, они подадут биохимический сигнал о помощи, и помощь – в виде новых сосудов и капилляров – не замедлит прийти.
Самое серьезное последствие расположения клетки вдали от циркулирующей крови – это нехватка кислорода (гипоксия). На этом основано действие по крайней мере одной из систем, контролирующих развитие кровеносных сосудов. Большинство клеток содержит белок, который называется Hypoxia Inducible Factor Alpha[161] (Hif1α). При нормальных концентрациях кислорода Hif1α быстро переходит в состояние, в котором он сразу разрушается клеточной системой переработки белка.[162],[163] При недостатке кислорода Hif1α остается в стабильном состоянии, не разрушается и не перерабатывается. Он успевает войти в ядро клетки и активировать несколько конкретных генов. Белки, кодируемые некоторыми из этих генов, приостанавливают клеточные процессы, для которых требуется кислород, за исключением процессов, необходимых для выживания. В частности, они прекращают размножение клеток, чтобы не добавлять новые клетки к области, и без того бедной кислородом, и не усугублять проблему. Однако еще один ген, активируемый Hif1α, делает нечто совершенно противоположное: он отвечает за производство VEGF[164] – белка, способствующего размножению и миграции клеток кровеносных сосудов. Этот белок и служит тем самым биохимическим «криком о помощи».
Обнаружив VEGF, клетки стенок кровеносных сосудов – как артерий, так и вен – начинают размножаться и двигаться в направлении наибольшей концентрации VEGF, то есть непосредственно к ткани, которой не хватает кислорода. Ветви мелких сосудов прорастают в ткани и там соединяются, создавая сеть мелких трубочек. В результате образуются тонкие сосуды – капилляры, – соединяющие артерии и вены и доставляющие свежую кровь тканям, которым раньше не хватало кислорода.
Когда кровь доставляет кислород к клеткам, которым его не хватает, Hif1α в них тут же разрушается. Когда концентрация Hif1α достигнет минимума, гены, экспрессию которых запускал этот белок, перестают экспрессироваться. Следовательно, клетки больше не подают сигналы о помощи и могут свободно размножаться. В результате размножения рано или поздно клеток будет так много, что клеткам, расположенным далеко от капилляра, снова будет не хватать кислорода, и процесс повторится сначала.
Подобные системы гарантируют то, что кровоснабжение будет поспевать за увеличением количества клеток и ростом ткани. Развивающимся сосудам не нужна точная «карта» роста тканей. Они просто должны уловить сигналы о помощи от тканей, испытывающих нехватку кислорода, и направиться к ним. Этот способ весьма экономичен в плане объема информации, которой должны обладать клетки (если бы клетки «ориентировались» по некоей гипотетической «карте», информации потребовалось бы гораздо больше), и при этом практически бесконечно адаптивен, так как позволяет обеспечить кислородом любую ткань, которая в нем нуждается.
Образование новых ветвей кровеносных сосудов зависит не только от сигналов тканей, в которых проходят сосуды, но и от самого кровотока. При движении жидкости вниз по трубке возникает слабая сила сопротивления, действующая и на движущуюся жидкость, и на стенки трубки. Течение жидкости замедляется, а вдоль стенок трубки действует сила, известная как напряжение сдвига. Ровное, спокойное течение жидкости (специалисты называют это «ламинарным потоком») вызывает лишь незначительное напряжение сдвига, и клетки стенки сосуда реагируют на такое воздействие, не изменяя своей стабильной формы. С другой стороны, турбулентный поток, который возник бы в том случае, если бы слишком много крови сразу хлынуло в узкий сосуд или изгиб сосуда был бы слишком резким, вызывает сильное напряжение сдвига в стенке сосуда. Клетки, оказавшиеся под таким воздействием, начинают создавать новые отростки, разветвлять уже существующие за счет интуссусцептивного ангиогенеза или делать и то и другое. Эффект не заставляет себя ждать: если пережать ветвь артерии, проходящей по поверхности желтка в курином яйце, напор крови в других местах увеличится и интуссусцептивная перестройка артериальной системы начнется в течение пятнадцати минут. Она будет продолжаться до тех пор, пока давление крови и скорость потока не придут в норму, а ткань не будет должным образом обеспечена кровеносными сосудами.[165] Постоянная и автоматическая перестройка кровеносной системы, направленная на избегание «горячих точек» турбулентности, приводит к появлению кровеносной системы с ровным кровотоком, силы, воздействующие на стенки сосудов, минимальны, сердце практически не тратит энергию на сопротивление турбулентности. И, как уже было сказано, это адаптивная и автоматическая система.
Адаптивность развития кровеносных сосудов очень важна для способности нашего организма к самоподдержанию и самокоррекции (см. главу 18), но и плата за это высока. Опухоли, как и обычные ткани, состоят из клеток, которые лучше всего чувствуют себя при высоком содержании кислорода. Когда клетки в середине растущей опухоли начинают чувствовать нехватку кислорода, они, как правило, тоже посылают сигнал о помощи, как это сделали бы нормальные клетки организма. Не понимая, что сигнал идет от потенциально опасной опухоли, а не от нормальных клеток, попавших в беду, близлежащие кровеносные сосуды услужливо направляют свои ветви в опухоль, обеспечивая ее кислородом и пищей и, таким образом, помогая ей расти. Один из подходов к разработке противоопухолевых лекарств основан на блокировании способности кровеносных сосудов отвечать на сигналы опухоли. Проблема осложняется тем, что клетки могут «звать на помощь» по-разному, но некоторый прогресс в этом направлении есть. Может быть, разработанные таким образом лекарства и не станут панацеей, но не исключено, что в сочетании с другими методами лечения они позволят продлить жизнь многим раковым больным.
