О дальнейшей борьбе с Ермаком на подступах к Кашлыку не могло быть и речи. В ночь на 26 октября 1582 года Кучум с ближайшими родственниками и мурзами, захватив наиболее ценное имущество и скот, бежал из своей ставки в степь. Казаки Ермака тотчас заняли опустевший Кашлык (городок Сибирь).

Весть о разгроме и бегстве Кучума быстро распространилась среди коренного населения Западной Сибири. Хантыйские и мансийские предводители территориально-племенных объединений, татарские мурзы поспешили явиться к Ермаку с дарами, заявив о своем желании принять русское подданство. Уже на четвертый день после взятия Кашлыка к Ермаку прибыли ханты с реки Демьянки (притока Иртыша) со своим князцом Бояром. Затем явились мансийские посланцы из Яскалбинских волостей, князец Ишбердей со товарищи. Приехал татарский князек Суклем и некоторые татарские мурзы.

Принимая привезенные подарки (пушнину и съестные припасы), Ермак награждал прибывших представителей знати ответными дарами и договаривался с ними о включении подвластной им территории в состав Русского государства.

В декабре 1582 года Ермак отправил группу казаков во главе с Иваном Кольцо с донесением о взятии русскими ратными силами ставки Кучума. Жители Яскалбинских волостей доставили казакам оленьи упряжки и сопровождали их «волчьей» дорогой через горные перевалы до Прикамья.

Между тем бежавший в степи Кучум не сложил оружия. Маметкул в ноябре 1582 года неожиданно напал на небольшую группу казаков, возвращавшихся с рыбной ловли на Абалацком озере, и почти полностью истребил ее. Ермак организовал погоню за Маметкулом и нанес ему поражение в Шаншинском урочище. Весной 1583 года казаки разгромили ставку Маметкула на берегу Вагая и пленили его самого.

Разгром ставки Маметкула значительно ослабил силы Кучума, положение которого осложнялось еще и тем, что против него начал борьбу уцелевший сын Бекбулата тайбугин Сейдяк. В то же время от Кучума «отъехал» его приближенный мурза Карача, захвативший кочевья по реки Оми. Карача, притворно называя себя союзником Ермака, попросил у него помощи в борьбе с Кучумом и Ногайской ордой. Ермак, посоветовавшись с товарищами, направил к Караче 40 казаков во главе с вернувшимся из Москвы Иваном Кольцо. Осенью 1583 года прибывшие в ставку Карачи казаки были убиты. В марте 1584 года Карача, собрав в татарских улусах значительные силы вооруженных конных воинов, двинулся к Кашлыку и осадил казаков Ермака в плохо укрепленном городке. Положение осажденных оказалось тяжелым. Продовольствия не было. Карача рассчитывал «их уморить гладом». Казаки предприняли смелую вылазку из осажденного городка и напали на лагерь Карачи. Нападение было произведено внезапно ночью, и прежде чем татары успели взяться за оружие, в их рядах началась паника. В бою были убиты два сына Карачи. Сам Карача с немногими татарами едва успел спастись бегством.

Силы казачьего отряда постепенно уменьшались. Правительство Ивана IV, получив донесение о взятии Кашлыка, решило направить в Сибирь отряд из 300 служилых людей под начальством С. Д. Волховского и И. Глухова. Комплектование отряда, проходившее в Прикамье, было закончено в конце 1583 года. Не рискуя отправлять служилых людей зимним путем на конях, царь приказал задержать их до весны. Строгановым предписывалось подготовить к весне 15 стругов «со всем судовым запасом, которые б струги подняли по 20 человек с запасом».

Весной 1584 года отряд выступил из строгановских вотчин в далекий путь и только к осени прибыл в Кашлык, истощив в пути взятые с собой продовольственные запасы.

Зимой 1584/85 года в Кашлыке начался сильный голод. Летописцы сообщают: «Мнози от гладу изомроша московстии вой и казацы; и воевода князь Семен Волховской тож умре». Число казаков и служилых людей в бывшей столице Сибирского ханства резко сократилось. Только весной положение несколько улучшилось. Автор Строгановской летописи пишет: «Мнози языцы окрест живущий татаровя и остяки и вогуличи приношаху к ним многия запасы и от ловитв своих от зверей и от птиц и от рыб со всякое доволство изобилие».

Кочевавший со своим улусом в степях Кучум собирал силы, вызывал к себе татарских мурз, требуя от них помощи для борьбы с русскими. Стремясь выманить казаков из укрепленного городка и напасть на них внезапно, Кучум стал распространять слухи, что им задержан торговый караван бухарцев, направлявшийся в Кашлык. Эти провокационные слухи дошли до Ермака. С отрядом в 150 человек Ермак на стругах спешно двинулся вверх по Иртышу и дошел до татарских юрт Шиштамах, расположенных у впадения реки Шиша в Иртыш. Из расспросов татар выяснилось, что бухарского каравана на Иртыше не было. Казаки предположили, что бухарские купцы задержаны Кучумом на Вагае; они повернули обратно, поплыли вниз по течению Иртыша до устья Вагая, а затем по Вагаю поднялись до Атбашского селения. Здесь окончательно выяснилась ложность известий о бухарском караване. Казаки двинулись в обратный путь. Во время ночевки на берегу Иртыша близ устья Вагая отряд подвергся неожиданному нападению Кучума. Почти все казаки были перебиты. Раненный в рукопашной схватке с татарами, Ермак пробился к берегу, но неудачно прыгнул на край струга. Струг перевернулся. В тяжелом панцире Ермак не смог плыть и утонул. Это событие, по сведениям летописцев, произошло в ночь на 6 августа 1585 года.

Когда в Кашлыке были получены вести о гибели Ермака и находившихся с ним казаков, команду над оставшимися принял Матвей Мещеряк. Остатками московского отряда командовал помощник С.Д. Волховского Иван Глухов. В общей сложности в Кашлыке оставалось не более 150 человек. Сибирские летописи сообщают, что казаки с М. Мещеряком и стрельцы с И. Глуховым покинули Кашлык и двинулись вниз по Иртышу и Оби до притока Оби реки Соби, а оттуда северной дорогой вернулись в Россию. Автор Строгановской летописи (по списку Спасского) называет другой путь продвижения русских, покинувших Кашлык, — по Иртышу до Тобола и вверх по течению Тобола до реки Туры. Здесь казаки встретили новый русский отряд, направленный правительством в Сибирь под командой И. Мансурова, вернулись с ним на Иртыш и зазимовали в устье Иртыша в поставленном укрепленном лагере (Обском городке). Обской городок просуществовал с 1585 по 1594 год. О нем говорится в летописи Саввы Есипова, в царской грамоте 1586 года угорскому князьку Лугую, в «Наказе» 1594 года Ф. П. Барятинскому и В. Аничкову. После уничтожения Обского укрепления соратники Ермака, очевидно, переселились в другие русские городки, построенные в конце XVI века в Западной Сибири. Сохранились документы, повествующие о том, что в 20-е годы XVII века в Тюмени, Тобольске и других сибирских городах жили конные казаки, находившиеся в Зауралье с «самого Сибирского взятья». Известно, что тобольский архиепископ Киприан, составляя Синодик, расспрашивал участников похода Ермака «како они приидоша в Сибирь и где с погаными были бои и ково где убили погании на драке». Казаки составили «Написание», в котором рассказали о борьбе казачьей дружины против сибирского хана Кучума.

После гибели Ермака и ухода казаков из бывшей Кучумовой ставки Кашлык занял сын Кучума Алей, пытавшийся восстановить власть узбекских шейбанидов над населением Западной Сибири. Против Алея выступил потомок тайбугинов Сейдяк. Борьба шейбанидов и тайбугинов разгорелась с новой силой, нанося урон хозяйству местного населения. Сейдяку удалось выбить Алея из ханской ставки и завладеть Кашлыком. Он завязал связи с мурзой Карачей и султаном одной из казахских орд, враждовавших с Кучумом.

Малочисленный отряд И. Мансурова не вступал в борьбу с Сейдяком. Соотношение сил изменилось с появлением в 1586 году в Сибири нового отряда с воеводами В. Сукиным и И. Мясным во главе. На берегу реки Туры, на месте старого татарского укрепления Чимга-Туры, была построена русская крепость, названная Тюменским городом. Участники отряда В. Сукина и И. Мясного были направлены в Сибирь на постоянную службу; многие из них в Тюменском городе «поставиша домы себе».