О влиянии хлорпромазина на обмен серотонина свидетельствует и наблюдение Коула, отметившего у больной карциноидом тонкого кишечника значительное уменьшение выделения с мочой 5-ОИУК после назначения хлорпромазина. После отмены лечения выделение 5-ОИУК вновь возросло.

Имеются сведения, что, по крайней мере, некоторые из производных бутирофенона, получившие распространение в последние годы и оказывающие седативное или, пользуясь более распространенным сейчас термином, — нейролептическое действие, являются антагонистами серотонина.

Все эти данные недостаточны для того, чтобы утверждать, что влияние на обмен серотонина является основным или даже существенным звеном в механизме терапевтического действия хлорпромазина, однако они не позволяют безоговорочно отбрасывать такую возможность, как это нередко делается.

Серотонин и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Уже в самом объединении группы препаратов с антидепрессивным действием, клиническое применение которых описано в главе 11-ой 1-й части этой книги, под общим названием ингибиторов МАО показывает, что основное значение в механизме действия этих лекарств придается их способности тормозить МАО.

Различные по своему химическому строению препараты, объединенные лишь одним общим свойством — способностью тормозить МАО, оказывали сходное действие на поведение животных и человека, тогда как вещества, близкие к некоторым из ингибиторов МАО, но не блокирующие МАО, не обнаруживали такого эффекта. Если гипотеза о связи антидепрессивного эффекта с торможением МАО пока остается гипотезой, то она уже сейчас дала практический эффект. Пожалуй, впервые в истории психиатрии производились поиски лекарств, которые должны были обладать определенным свойством — способностью блокировать МАО, а заранее предсказанный терапевтический эффект — антидепрессивное действие — подтвердилось при их клиническом испытании.

Ряд исследований показал, что имеется параллелизм между клинической эффективностью ингибиторов МАО как антидепрессивных средств и их способностью тормозить действие МАО в экспериментах на животных.

Следует иметь в виду, что влияние на МАО может изменяться в зависимости от способа введения препарата. Так например, фенелзин при подкожном введении действует преимущественно на МАО головного мозга, при даче внутрь — преимущественно на МАО печени и т. д. Действие на ряд других ферментов — диаминоксидазу, неспецифические оксидазы, декарбоксилазы, дифосфопиридиннуклеотидазы не обнаруживает корреляции с клиническим эффектом. Поскольку МАО является одним из главных ферментов, обеспечивающих разрушение (путем окислительного дезаминирования) основных моноаминов, оказывающих влияние на ЦНС — серотонина и катехоламинов, естественно возникло предположение, что эффект ингибиторов МАО в клинике связан с накоплением в головном мозгу моноаминов, разрушение которых она блокирует. В ряде экспериментов как in vitro, так и in vivo удалось показать, что под влиянием различных ингибиторов МАО действительно происходит значительное увеличение содержания моноаминов в головном мозгу. Влияние ингибиторов МАО на поведение как экспериментальных животных, так и человека противоположно действию нейролептических средств, в том числе и резерпина — наблюдается оживление моторики, усиление активности, в вегетативной симптоматике — сдвиг в сторону симпатотонии. Седативное действие резерпина извращается, если его сочетают с ингибиторами МАО; этот эффект более отчетлив, если ипрониазид, наиболее часто испытывавшийся в эксперименте (аналогичные данные получены и при применении других ингибиторов МАО), вводят предварительно — до введения резерпина. В этих случаях вместо обычного седативного действия резерпина у животных развивается двигательное возбуждение, пилоэрекция, мидриаз, экзофтальм. Иногда извращение эффекта резерпина не наступает, но и в этих случаях ипрониазид замедляет появление седативного действия резерпина и уменьшает его выраженность.

Ингибиторы МАО обнаруживают также антагонизм по отношению к действию резерпина на судорожные припадки, вызываемые электрошоком и метразолом. При комбинации резерпина с ипрониазидом артериальное давление быстро возвращается к исходным цифрам, тогда как резерпин нередко ведет к необратимому падению артериального давления у животных после судорожного припадка. Повышение судорожного порога, вызываемое 5-ГТФ, более значительно, если 5-ГТФ вводят в сочетании с ипрониазидом. В случаях, где у животных, получивших ипрониазид и резерпин, развивается состояние возбуждения, удается отметить совпадение во времени между развитием возбуждения и максимальной концентрацией моноаминов в головном мозгу. Поэтому извращение эффекта резерпина объясняют следующим образом: резерпин вызывает высвобождение моноаминов, находящихся в связанном состоянии, и препятствует связыванию вновь образующихся моноаминов, а ингибиторы МАО препятствуют разрушению моноаминов. В результате резко увеличивается содержание, прежде всего, свободных моноаминов, что и ведет к состоянию возбуждения. Такие же состояния удавалось вызвать у животных с помощью введения больших доз серотонина или его предшественника — 5-ГТФ. Возбуждение развивается и у животных, не получавших резерпина, когда им вводят серотонин или 5-ГТФ (а также норадреналин или его предшественники) на фоне ингибиторов моноаминоксидазы. В этих случаях у части животных развивается не состояние гиперактивности, а успокоение или даже сон, но и эти наблюдения не противоречат предположению о роли изменений содержания моноаминов, так как серотонин, как упоминалось выше, в небольших концентрациях оказывает седативное действие. Таким же образом можно понять и способность ипрониазида и других ингибиторов МАО потенцировать сон, вызываемый барбитуратами или хлоралгидратом. Возможно, однако, что потенцирование действия снотворных средств связано и с тем, что ипрониазид блокирует разрушающие их ферменты и тем самым пролонгирует действие снотворных. Как в эксперименте, так и в клинике можно нередко отметить 2 фазы действия ипрониазида — седативное действие, которое затем сменяется повышением активности и возбуждением. При этом возбуждение по наблюдениям Шора, Броуди и сотр. возникает тогда, когда содержание в головном мозгу моноаминов увеличивается в 2 раза по сравнению с их исходным уровнем. Эта двухфазность действия ингибиторов МАО также может быть объяснена с точки зрения гипотезы о их влиянии на обмен моноаминов — незначительное повышение содержания моноаминов (в первую очередь, серотонина) вызывает седативное действие и лишь по мере дальнейшего их накопления появляется стимулирующий эффект.

Более трудным является вопрос о том, накопление какого из моноаминов — серотонина или норадреналина является основным фактором, ведущим к развитию возбуждения. Этот вопрос, как и вопрос о том, является ли падение содержания серотонина или норадреналина причиной седативного действия резерпина, не может считаться окончательно разрешенным. Однако, если большинство экспериментов свидетельствует в пользу связи между седативным эффектом и снижением содержания серотонина, то в отношении возбуждения — наоборот, есть больше оснований связывать его с накоплением катехоламинов. Адренолитическое средство фентоламин купирует возбуждение, вызванное сочетанием ингибиторов МАО и резерпина, такой же эффект оказывает хлорпромазин, в основе успокаивающего действия которого, по мнению большинства исследователей, также лежит его антагонизм к катехоламинам. Напротив, антагонист серотонина, препарат UML-491 в этих случаях неэффективен. Весьма показательную серию экспериментов на мышах и кроликах провела группа Броуди. Они вызывали у животных состояние возбуждения, вводя им на фоне действия ингибитора МАО α-метилметатирозин, высвобождающий связанный норадреналин, но почти не влияющий на обмен серотонина. В этих условиях происходило, следовательно, накопление только свободного норадреналина. При введении резерпина после ингибиторов МАО возбуждение было выражено значительно слабее, чем после комбинации ингибиторов МАО с α-метилметатирозином. Дополнительное высвобождение серотонина, таким образом, уменьшало возбуждение, обусловленное норадреналином. Если путем предварительного введения α-метилметатирозина снижали содержание в ЦНС норадреналина, то последующее введение комбинации ингибиторов МАО и резерпина, при которой возрастало только содержание свободного серотонина, не вызывало возбуждения и даже оказывало преходящее седативное действие. В ряде специальных опытов было показано, что сам α-метилметатирозин не оказывает стимулирующего влияния на ЦНС.