В 1905 году выходит первая большая работа Лосского «Обоснование интуитивизма», принесшая ему академическую славу. Оценивая значение этой работы уже позднее, С. Л. Франк в статье «Сущность и ведущие мотивы русской философии» (1925) писал: «… лишь с работы Николая Лосского «Обоснование интуитивизма» (1905) возникает специфическая русская научно-систематическая философская школа, которая, может быть, позднее превратится в своеобразный эталон для русской научно-философской традиции».
В это же время в журнале «Вопросы философии и психологии» была напечатана его докторская диссертация «Обоснование мистического эмпиризма», которую в 1907 году он защитил в Московском университете. Над своей гносеологической концепцией Лосский продолжает работать и дальше, уточняя ее основные понятия, критически соотнося ее с влиятельными в то время теориями знания (неокантианцев, философов имманентной школы, неореалистов, Бергсона, Гуссерля, ряда русских- философов и даже представителей диалектического материализма, критической оценке которого он посвятил отдельную брошюру).
В 1908–1909 годах Лосский преподавал в Петербургском университете. Женском педагогическом институте, на Бестужевских Высших женских курсах и в других учебных заведениях. Лосский начал занятия метафизикой и приступил к подготовке книги «Мир как органическое целое» (1917). Как мыслитель систематического склада он с самого начала имел в виду, что его гносеология должна получить онтологическое (метафизическое) обоснование. В своих поисках Лосский обращается к истории философии. Он читает «Историю метафизики» Э. Гартмана, прорабатывает сочинения Фихте, Гегеля, Шеллинга, открывает для себя Плотина как «первоклассного гения» философской мысли. Импульсы идут и от современной ему философии: от феноменологии, от «живого видения творчески изменчивого бытия», которое он находит в работах Бергсона П. А. Флоренский прислал Лосскому свой труд «Столп и утверждение истины». Лосский не претендует на оригинальность. Свою задачу он видит в том, чтобы внести порядок и гармонию в труды доставшихся по наследству богатств. В данном случае он — наследник Плотина, которого обильно цитирует, а также Лейбница.
Резюме онтологии Лосского звучит следующим образом: «… В основе мира и притом выше мира есть Бог не как совершенство, а более того — как Сущее сверхсовершенство. Далее, в основе мира и притом в составе самого мира есть Царство Божие, Царство Духа как осуществленный идеал. Существа, наиболее далекие от него, могут надеяться достигнуть его, потому что это Царство есть и лучи его хоть в малой мере по благости Божией освещают каждого из нас, помогая переносить бедствия и тягости той несовершенной жизни, на которую мы обрекли себя». Лосский не удовлетворен апофатическим богословием, которое ограничивается только отрицательными определениями Абсолюта: Абсолютное не есть воля, не есть разум, не есть многое, не есть простое и т. д., и т. п. Опираясь на живой религиозный опыт Бога, Абсолютное можно характеризовать положительным образом как Добро. Онтология Лосского служит обоснованию этики.
Свою метафизическую систему Лосский называл идеал-реализмом, полагая, что всякое реальное (в пространстве и времени) бытие существует на основе бытия идеального. Все сущее состоит из активных деятелей, действительных или потенциальных личностей. Действительная личность отличается от потенциальной тем, что она осознает ценности, особенно нравственные. Свое учение Лосский называет также персонализмом.
Первая мировая война застала семью Лосских на отдыхе в Швеции, откуда они спешно эвакуировались на родину. В 1915–1916 годах в связи с занятиями метафизикой начался медленный процесс возвращения Лосского к религии. Как и многие другие русские философы, он совершил поездку в Оптину Пустынь. Обе революции философ воспринял отрицательно, считая, что революция есть величайшее бедствие для народа, однако весной 1917 года участвовал в популяризации идей кадетской партии, из которой вышел лишь после ее официального запрета в ноябре того же года.
Основные политические принципы философа — демократия и правовое государство, неприятие радикализма (как левого, так и правого) и культурного нигилизма. Лосский признавал ценные стороны социалистического идеала, но считал, что они достижимы не путем революции и установления «интегрального социализма», но посредством постепенных социально-экономических и правовых реформ, интеллектуализации общества, что в конечном счете ведет не к осуществлению доктринальных социалистических моделей, а к появлению сложного общественного строя, сочетающего в себе стороны социалистического идеала с ценными сторонами индивидуального (частного) хозяйствования.
Как философа и моралиста в социальном вопросе Лосского прежде всего, особенно с 1930-х годов, интересовали духовные, религиозно-нравственные основы общества. Он считал, что замыслы построения общества без нравственного обоснования, опираясь только на науку или какую-либо рациональную социальную конструкцию, неизбежно ведут к подавлению свободы, произволу и деспотизму в таких масштабах, каких не знало традиционное общество. С этих позиций он жестко оценивал строй, существовавший на его родине, однако верил, что духовные силы народа в конце концов разрушат тиски тоталитарного режима.
В трудные послереволюционные годы Лосский продолжал работать в Петроградском университете в должности профессора (с 1916), читая лекции по логике и гносеологии. Осенью 1918 года в нетопленой квартире, без лекарств умерла от дифтерита десятилетняя дочь Лосских Мария. Потрясение, вызванное этой утратой, повлияло на возвращение философа в лоно Церкви, от которой он отошел еще гимназистом.
С 1920 года Лосский читал лекции в Народном университете. Будучи принципиальным противником революционно-социалистического мировоззрения, Николай Онуфриевич не счел возможным стать членом Вольной Философской Академии (Вольфила), однако на одном из ее заседаний выступил с лекцией «Бог и органическое миропонимание». Попытка Лосского и Э. Радлова организовать журнал «Мысль» закончилась неудачей. Они успели выпустить лишь три номера журнала, набор четвертого (в котором печаталась рецензия на «Философию живого опыта» А. Богданова) был рассыпан, а сам журнал закрыт. Осенью того же года Лосский вместе с И. Лапшиным и большинством сотрудников кафедры философии за защиту догмата троичности Лосского были уволены из Петербургского университета. Сильное нервное расстройство, последовавшее за отставкой, послужило причиной тяжелой желчно-каменной болезни. По совету врачей Лосский намеревался отправиться в Карлсбад и уже через президента Чехословакии Т. Масарика добился получения визы, однако оказался в Чехословакии совсем по другой причине. В ноябре 1922 года его вместе с группой известных ученых и общественных деятелей выдворили за пределы Советской России.
По совету П. Струве Лосский решил обосноваться в Праге, где продолжил преподавательскую и научную работу. Он читал лекции в Русском университете, организовал лекторат в Брно, ездил с циклами лекций в Варшаву, Париж, Лондон, Белград, посетил США, Швейцарию. До 1930 года Лосский получал профессорскую стипендию из фонда «Русской акции», а также единовременные пособия из канцелярии президента. Чехословацкие президенты Т. Масарик и Э. Бенеш были не чужды философии, а имя Лосского к тому времени стало широко известным.
Экономический кризис 1929 года, рост антиславянских настроений в Праге, наконец, оккупация Чехословакии в 1939 году делали жизнь философа еще более тяжелой он лишился преподавательской работы и в конце 1941 года принял предложение занять место в Братиславском университете. Здесь он прочел массу разнообразных лекций (от философии Хомякова и Соловьева до анализа неокантианства и неопозитивизма), оставил после себя сторонников интуитивизма, влиявших на философскую жизнь Словакии и в послевоенные годы.
В эмигрантский период Лосский продолжал развивать свою философскую систему. Главную задачу он видел в переходе от теоретической философии к практической, а с 1923 года занимался историей русской философии. Сочинения Лосского этого времени глубоко религиозны, направлены на поиск идеала абсолютного добра и красоты. В понимании Лосского «субстанциональные деятели» абсолютно свободны и тем самым абсолютно ответственны за свои поступки. В природе и обществе одновременно действуют прогресс и регресс, в зависимости от свободного выбора «субстанциональных деятелей». Вследствие своего эгоизма многие «субстанциональные деятели» вступают в противоборство друг с другом и образуют наш грешный мир, или царство вражды. Те же, кто вступают друг с другом в отношения любви и гармонии, достигают «конкретного единосущия» и образуют Царство Божие, в котором нет разобщенности и материальности.
