Научную деятельность Л. можно разделить на три периода: до создания лаборатории он в основном занимался химическими и физическими исследованиями, с 1748 проводил преимущественно химические работы, а с 1753 до конца жизни — в самых различных областях естественных и прикладных наук. Наряду с научными исследованиями Л. занимался литературным творчеством и опубликовал несколько од и трагедий. Движимый высоким патриотизмом, он предпринял детальное изучение ряда источников русской истории. Проявляя заботу о распространении просвещения в России, Л. настаивал на создании университета европейского типа, доступного всем слоям населения. Его хлопоты увенчались успехом: в 1755 по его проекту был организован Московский университет, носящий ныне имя Л.
В течение многих лет Л. разрабатывал технологию получения цветного стекла на фабрике, построенной им в Усть-Рудицах (близ Петербурга). Цветные стекла использовались для создания мозаик, в развитие искусства которых Л. внёс существенный вклад. Он создал ряд мозаичных портретов (например, портрет Петра I) и монументальную (около 4,8 ´ 6,44 м) мозаику «Полтавская баталия» (1762—64, Ленинградский дом АН СССР). Мозаичные работы Л. были высоко оценены российской Академией художеств, избравшей его в 1763 своим членом.
На протяжении всей жизни Л. был инициатором самых разнообразных научных, технических и культурных мероприятий, направленных на развитие производительных сил России и имевших первостепенное государственное значение. Однако в условиях феодально-крепостного строя многие его «государственные помыслы» не могли быть осуществлены. В последние годы жизни Л. его научные работы были оценены за пределами России. Он был избран почётным членом Шведской АН (1760), а затем почётным членом Болонской АН (1764). Весной 1765 Л. простудился и 4(15) апреля скончался; он похоронен на Лазаревском кладбище Александро-Невской лавры в Ленинграде.
Научные исследования Л. по химии и физике основывались на представлениях об атомно-молекулярном строении вещества и, таким образом, продолжали то направление, которое развивалось в 17 веке, прежде всего Р. Бойлем. Л. задумал написать большую «корпускулярную философию» — трактат, объединяющий в одно стройное целое всю физику и химию на основе атомно-молекулярных представлений. Ему не удалось осуществить свой грандиозный замысел, но большую часть его физических и химических трудов следует рассматривать как подготовительные материалы к этой работе. Первым шагом в этом направлении было развитие учения о «нечувствительных» (то есть неощутимых) частичках материи — «корпускулах» (молекулах). Л. полагал, что всем свойствам вещества можно дать исчерпывающее объяснение с помощью представления о различных чисто механических движениях корпускул, в свою очередь состоящих из атомов. Таким образом, в теории Л. не вводятся материи огня, света, теплоты и другие специфические материи (за исключением заполняющего всё пространство эфира). Эта концепция Л. в основном противоречила общепринятым неверным представлениям 18 века. Характерно, что молекулярно-кинетическая теория теплоты, успешно развивавшаяся ещё в 17 веке и разрабатывавшаяся в начале 18 века Д. Бернулли, была совершенно оставлена современниками Л. в пользу теории теплорода. В своём произведении «Размышления о причине теплоты и холода» (1744) Л., тщательно проанализировав имевшийся опытный материал, привёл веские аргументы против теории теплорода. Он пришёл к предположению, что теплота обусловлена вращательными движениями частиц вещества. Эта гипотеза была в 19 веке использована в первоначальных попытках построения кинетической теории газов (Г. Дэви, Дж. П. Джоуль). В основу молекулярно-кинетической теории Л. положил свою формулировку философского принципа сохранения материи и движения: «... Все перемены, в натуре случающиеся, такого суть состояния, что сколько чего у одного тела отнимется, столько присовокупится к другому... Сей всеобщий естественный закон простирается и в самые правила движения: ибо тело, движущее своей силою другое, столько же оныя у себя теряет, сколько сообщает другому, которое от него движение получает» (Полное собрание сочинений, т. 3, 1952, с. 383). Л. считал законы сохранения вещества и движения основными, не требующими проверки аксиомами естествознания.
Чтобы убедиться в несостоятельности господствовавшего в ту эпоху учения об «огненной материи», Л. подверг проверке опыт Бойля, который, прокалив на огне запаянный сосуд, содержавший металл, обнаружил увеличение веса вскрытого сосуда и приписал это проникновению сквозь стекло «огненной материи» (флогистона). Повторив опыт Бойля, но не вскрывая сосуда после нагревания, Л. убедился, что «... славного Роберта Бойля мнение ложно, ибо без пропущения внешнего воздуха вес сожженного металла остается в одной мере» (там же, страница 563). И в отличие от химиков своего времени, Л. исключил «огненную материю» из числа химических агентов. Обнаружив далее, что образовавшаяся в запаянном сосуде окалина обладает большим весом, чем исходный металл, Л. попытался прокаливать металл в сосудах, «из которых был вытянут воздух». Но несовершенство насосов того времени не позволило Л. фактически получить вакуум и экспериментально раскрыть природу процессов горения и образования окалин.
Теоретическая химия Л. целиком опиралась на достижения физики. «Физическая химия, — писал Л., — есть наука, объясняющая на основании положений и опытов физики то, что происходит в смешанных телах при химических операциях... Химия моя физическая» (там же, том 2, 1952, с. 483; том 3, 1952, с. 241). В 1752—53 Л. прочитал студентам курс «Введение в истинную физическую химию», сопровождавшийся демонстрационными опытами и практическими занятиями. Он составил обширную программу исследований свойств растворов. Сохранились полученные им данные о растворимости солей в воде при различных температурах, об охлаждении растворов с записью хода падения температуры со временем. Л. разработал приборы для физического исследования химических объектов (вискозиметр для измерения вязкости, рефрактометр для определения показателя преломления, прибор для определения твёрдости образцов).
Значительное внимание Л. уделил исследованиям атмосферного электричества, проводившимся им совместно с Г. В. Рихманом. Л. и Рихман придали своим экспериментам количественный характер, разработав для этой цели специальную аппаратуру — «громовую машину». После гибели Рихмана от удара молнии (1753) Л. продолжал начатые исследования, несмотря на препятствия духовенства, считавшего гибель Рихмана «божьей карой». Л. полагал, что электрическое поле обусловлено вращательными движениями частиц эфира, полностью отрицая существование электрических зарядов в веществе. Такая концепция приводила, в частности, к неправильной оценке Л. роли молниеотвода.
Одним из важных изобретений Л. в области оптики была «ночезрительная труба» (1756—58), позволявшая в сумерки более отчётливо различать предметы. Кроме того, задолго до В. Гершеля Л. сконструировал отражательный (зеркальный) телескоп без дополнительного плоского зеркала. Л. интересовали также астрономия и геофизика. 26 мая 1761 во время прохождения Венеры по диску Солнца Л. открыл существование у неё атмосферы, впервые правильно истолковав размытие солнечного края при двукратном прохождении Венеры через край диска Солнца. С помощью разработанной им конструкции маятника, позволявшей обнаруживать крайне малые изменения направления и амплитуды его качаний, Л. осуществил длительные исследования земного тяготения.
Л. уделял значительное внимание развитию в России геологии и минералогии и лично произвёл большое количество анализов горных пород. Он доказывал органическое происхождение почвы, торфа, каменного угля, нефти, янтаря. В своём «Слове о рождении металлов от трясения Земли» (1757) и в работе «О слоях земных» (конец 1750-х годов, опубликована в 1763) он последовательно проводил идею о закономерной эволюции природы и фактически применял метод, впоследствии получивший в геологии название актуализма. «... Напрасно многие думают, что все, как видим, с начала творцом создано, — писал Л., —... Таковые рассуждения весьма вредны приращению всех наук...» (там же, том 5, с. 574—75). В этой же работе Л. приводил доказательства существования материка на Южном полюсе Земли.
