Из этого обзора видно, что наиболее интенсивно для русского генофонда изучалась митохондриальная ДНК. Именно её изменчивости посвящена основная часть данной главы. Также данные, полученные совсем недавно по Y хромосоме, позволили провести подробный анализ и этих маркёров. Но ещё раз подчеркнём, что из-за немногочисленности изученных популяций вся совокупность этих данных пока даёт лишь предварительное представление о русском генофонде — менее полное, чем рассмотренные в главе 5 данные по классическим маркёрам.

6.1. АУТОСОМНЫЕ ДНК МАРКЕРЫ

СПИД протекторная мутация — Её большое значение — Её любопытная история — Элегантность её географии — Распространение в русском ареале — Западнорусская аномалия

Выше мы говорили о том, насколько важно для изучения пространственной структуры русского генофонда охватить популяции из различных частей его ареала. К сожалению, география изученных популяций надёжна лишь для немногих аутосомных ДНК маркёров. Пожалуй, лучше всего в русском ареале изучено распределение мутации в гене CCR5. Поэтому рассмотрим географию именно этого популярного ДНК маркёра.

В последние десять лет эта мутация — делеция 32 нуклеотидов в гене рецептора хемокинов (CCR5del32) — привлекает большое внимание исследователей всего мира. Причина очевидна: гомозиготы по мутантному гену CCR5del32 почти полностью устойчивы к инфицированию ВИЧ-1.

Имеются данные для 22 русских популяций (табл. 6.1.1). Правда, для трёх из них географическая привязка или отсутствует [Stephens et al., 1998], или проблематична [Libert et al., 1998], или характеризует население за пределами «исконного» ареала (русские Новосибирска [Yudin et al., 1998]). Но остальные 19 популяций позволяют картографировать распространение мутации CCR5del32 достаточно подробно.

Таблица 6.1.1.

Частоты мутантного аллеля — делеции CCR5del32 — в русских популяциях

МЕХАНИЗМ УСТОЙЧИВОСТИ К ВИЧ-1

Молекулярные механизмы такой устойчивости хорошо изучены [Dragic et al., 1996; Dean et al., 1996; Samson et al., 1996]. Вирус использует хемокиновый рецептор для проникновения в клетку. Мутация приводит к отсутствию рецептора на поверхности клетки, а это препятствует проникновению вируса. В то время как гомозиготные носители делеции обладают почти полной устойчивостью, у гетерозиготных пациентов СПИД все-таки развивается, но медленнее, на два-три года позже, чем обычно [Zimmerman et al., 1997; Galvani, Novembre, 2005]. Кроме del32, в гене CCR5 и прочих генов семейства хемокинов (CCR2, SDF1) обнаружены и другие мутации. Некоторые из них тоже снижают темпы инфицирования и относятся к СПИД протекторным генам, но их влияние слабее CCR5del32 [O’Brien, Moore, 2000].

ГЕОГРАФИЯ И ВОЗРАСТ ДЕЛЕЦИИ

Известно, что мутация CCR5del32 встречается главным образом у европейцев (в среднем 10 %). Частота её в Европе снижается с севера на юг. За пределами Европы мутация встречается с низкими частотами в смежных регионах (Северная Африка, Ближний Восток, Средняя Азия), но отсутствует в более отдалённых от Европы регионах: в Африке южнее Сахары, в Восточной и Юго-Восточной Азии, в коренном населении Америки [Martinson at al., 1997, 2000].

Такой простой тренд необычен для распространения генов в популяциях человека. И он стал особенно интригующим, когда появились данные по возрасту мутации. Основываясь на изменчивости микросателлитных маркёров, сцепленных с геном CCR5, Либерт с коллегами [Libert at al., 1998] показали, что мутация возникла примерно 2000 лет назад. Данные другой группы [Stephens et al., 1998] оценили возраст мутации всего в 700 лет. Впрочем, 95 % доверительные интервалы в обоих случаях покрывают несколько тысячелетий. Тем не менее, нет сомнений, что мутация возникла лишь однажды и возникла в Европе. Следовательно, частота мутации в населении Европы возросла от нуля до 10 % за сравнительно короткое время. Согласно законам популяционной генетики, такое резкое изменение частоты в столь большой популяции не может быть вызвано случайным дрейфом генов [см. обзор Galvani,

Novembre, 2005]. Остается предполагать действие естественного отбора в пользу этой мутации. Это сразу возникающее впечатление — действия отбора в пользу мутации — было подтверждено и математическим моделированием [Stephens et al., 1998].

Эпидемия СПИДа началась слишком недавно, чтобы изменить частоты генов. Следовательно, нужно найти иные факторы естественного отбора, действовавшие в историческое время. Опираясь на тот факт, что хемокиновые рецепторы взаимодействуют, кроме ВИЧ-1, и с другими патогенами, было выдвинуто предположение, что мутация может определять устойчивость сразу к нескольким инфекционным заболеваниям.

ГИПОТЕЗЫ

«ГИПОТЕЗА ЧУМЫ» [Stephens et al., 1998] постулирует, что частота мутации возросла в результате эпидемий чумы. Гипотеза основана на том, что в средневековой Европе от чумы погибала заметная часть населения. Это должно было привести к заметному действию естественного отбора в пользу любого фактора, определяющего устойчивость к болезни. Эта гипотеза, хотя и получила широкое распространение, никогда не имела прямых доказательств. Более того, недавно было показано, что мутации в гене CCR5 не влияют на протекание чумы у мышей [Mecsas et al., 2004].

«ГИПОТЕЗА ОСПЫ». Но, возможно, что инфекционным заболеванием, приведшим к распространению мутации, была оспа [Galvani, Slatkin, 2003]. Эпидемии оспы, хотя были не столь драматичны, как чума, но поражали европейцев непрерывно. Причём жертвами обычно были дети, что могло ускорить изменение частоты аллеля в поколениях. Опять-таки, и эта гипотеза основывается не на клинических или молекулярно-генетических данных, а на статистическом анализе возможного действия эпидемий оспы.

«ГИПОТЕЗА КЛИМАТА». Кроме гипотез, связанных с инфекционными заболеваниями, предпринимались и другие попытки объяснить закономерности в пространственном распространении мутантного аллеля. Было изучено возможное действие климата и обнаружена сильная отрицательная корреляция между частотой мутации и рядом температурных факторов [Balanovsky et al., 2001, 2005; Limborska et al., 2002].

«ГИПОТЕЗА ВИКИНГОВ» постулирует, что мутация возникла в Скандинавии и распространилась по Европе в «век викингов», когда норманнские корабли достигали самых отдалённых побережий Европы [Lucotte, 2001].

ЕВРАЗИЙСКАЯ КАРТА РАСПРОСТРАНЕНИЯ МУТАЦИИ

В целом надо признать, что факторы, повлиявшие на распространение мутации del32, поняты не до конца [Galvani, Novembre, 2005]. Для их лучшего понимания необходимо, в первую очередь, иметь точную картину распространения мутации в населении мира.

Закономерности распространения мутации CCR5del32 в глобальном масштабе рассматривались как нами, так и многими иными авторами в целом ряде работ — по мере того, как накапливались данные о частотах мутации [Martinson et al., 1997; Libert et al., 1998; Stephens et al., 1998; Lucotte, 2001; Limborska at al., 2002; Galvani, Slatkin, 2003]. Недавно, объединив наши данные по русским и иным популяциям Восточной Европы с данными из опубликованных источников, мы составили общемировую сводку данных по частотам мутации del32. Эта база данных представлена здесь в виде карты распространения мутации в Евразии (рис. 6.1.1). Карта построена по данным о 185 популяциях, из них 35 — собственные неопубликованные данные авторов и их коллег [Balanovsky et al., 2005].

Рис. 6.1.1. Карта глобального распространения мутантного аллеля CCR5del32.

На карте (рис. 6.1.1.) видна четкая закономерность: частота максимальна на севере Европы (на побережьях Балтийского и Белого морей), и во всех направлениях от этой зоны частота плавно снижается. Модификация этой карты, вычленяющая основной паттерн изменчивости, демонстрирует концентрические круги — постепенное убывание частоты по мере удаления от зоны максимальных частот в Беломоро-Балтийском регионе [Balanovsky et al., 2005].