Женское бесплодие часто описывается как недостаточность функции яичников – гипогонадизм. Как уже упоминалось выше в контексте мужского бесплодия, гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, для которых на настоящий момент выявлено около 50 генов, поломки в которых ведут к развитию патологического состояния, но только менее чем для половины этих генов был найден молекулярный механизм развития заболевания.

Гипогонадотропный гипогонадизм встречается у женщин немногим реже (1:25000) чем у мужчин (1:30000). Наследование заболевания может быть как сцепленным с Х-хромосомой, так и с аутосомами.

Механизм заболевания связан с нарушением функции нейронов гипоталамуса (отдела мозга, гормонально регулирующего развитие различных органов) на ранних этапах развития организма, что влечет за собой снижение выработки гонадотропинов – гормонов, стимулирующих развитие половых желез.

Гипергонадотропный гипогонадизм отличается от гипогонадотропного чрезмерной секрецией гонадотропинов, что также вызывает нарушения функции половой системы женщин. Производство половых клеток у женщин существенно отличается от того же процесса у мужчин, а именно тем, что все ооциты (предшественники яйцеклеток) в количестве нескольких миллионов формируются на этапе эмбрионального развития, и после рождения это количество постепенно уменьшается, находясь под контролем фолликулогенеза и других процессов, уничтожающих ооциты. Скорость этих процессов может варьироваться в сторону увеличения, что иногда приводит к недостаточному количеству ооцитов к моменту полового созревания или любому моменту в течение ожидаемого периода половой зрелости. Такой феномен описывается как первичная яичниковая недостаточность.

На заре развития некоторых методов клеточной биологии гипергонадотропный гипогонадизм ассоциировался с перестройками Х-хромосомы: кариотип 45,Х (синдром Тернера), делеции длинного или короткого плеча Х-хромосомы, мозаицизм 45,Х/46,ХХ. Позднее первичная недостаточность яичников дала название многочисленным регионам Х-хромосомы, связанным с развитием одноименного клинического проявления. На настоящий момент выделяют более 14 регионов, каждый из которых содержит определенный ген, поломки которого приводят к недостаточности яичников. Например, мутации уже упоминавшегося гена AR андрогенового рецептора приводят к нарушению формирования фолликулов в яичниках, FOX04 – к нарушению развития яичников, POF1B – к разрушению клеток-предшественников яйцеклеток, FMR1 – к синдрому ломкой Х-хромосомы через измененное количество CGG нуклеотидных повторов, увеличение количества которых увеличивает вероятность нарушения функции гена.

Аутосомные гены, участвующие в эмбриональном развитии яичников и способные привести к развитию гипогонадизма, включают в себя FOXL2, NR5A1, WNT4, WT1. Эти гены работают на этапе формирования первичных половых признаков и выборе пути развития плода по мужскому или женскому типу.

Гены AIRE, ANTXR1, ATG7, ATG9, CAV1 и другие включаются в процессе формирования яичников и предшественников яйцеклеток. Помимо упомянутых, множество важных в формировании яйцеклеток генов выполняют функции разделения хромосом в мейозе, восстановлении ДНК после повреждений, развития ооцита, формирования фолликула. Нарушения чувствительности к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ) могут быть вызваны изменениями в генах соответствующих рецепторов GPCR3, FSHR и LHCGR. Подобные нарушения ведут к отклонениям в развитии половых органов и бесплодию.

Генетические изменения митохондриальной ДНК также могут влиять на жизнеспособность яйцеклетки.

Нарушения генов митохондрий, ответственных за производство энергии (MT-ATP, MT-CO1) могут привести к нежизнеспособности яйцеклеток. Нужно отметить, что на работу митохондрий влияют генетические изменения, в том числе и в ядерной ДНК: такое заболевание как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия возникает вследствие мутаций гена POLG, сказывающегося в том числе на нарушении функции митохондрий. Синдром Лея и синдром Перро также сказываются на митохондриальной функции и влекут к бесплодию.

Многие из тех причин женского или мужского бесплодия, о которых говорилось выше, не были ими унаследованы, так как часто подобные изменения в ДНК возникают спонтанно еще в половых клетках родителей, которые после оплодотворения приводят к формированию эмбриона с новой мутацией во всех клетках.

Но даже при наличии генетических причин бесплодия или сниженной способности к зачатию, можно пройти консультацию генетика и сделать исследования ДНК, чтобы определить риски для будущих детей и снизить вероятность передачи им тяжелых заболеваний.

Наследственные заболевания – весьма обширное понятие, которое включает в себя как моногенные болезни (вызванные мутациями в отдельных генах, например, гемофилия), так и хромосомную патологию (самый частый пример – синдром Дауна, когда есть дополнительная 21-я хромосома). Действительно, сейчас есть возможность снизить риски рождения детей с наследственными заболеваниями, где ЭКО – это только один из вспомогательных инструментов.

Сама процедура ЭКО заключается в получении половых клеток, их оплодотворении и подсадке эмбрионов женщине. Затем врач и пациент ожидают наступления беременности. Это никак не снижает риски в отношении наследственных болезней без дополнительных исследований. В среднем на 5-й день развития эмбриона есть возможность провести биопсию – взять несколько клеток для генетического анализа. Этот срок выбран неслучайно, ведь в этот момент эмбрион разделился на два типа клеток: наружный слой – трофэктодерма – в будущем станет плацентой, и внутренний слой клеток – внутренняя клеточная масса – он станет плодом. Для биопсии безопаснее всего использовать наружный слой, там больше клеток, чем во внутренней клеточной массе, и это менее травматично для эмбриона.

Когда у эмбриона взяли 5–6 клеток, можно провести генетические исследования на выявление хромосомных нарушений или же исследовать конкретные мутации в генах для проверки на моногенные болезни. Такие процедуры называют преимплатационным генетическим тестированием, или ПГТ: если тестируются хромосомы, то это ПГТ-А (анеуплоидии – количественные изменения хромосомного набора), если проверяются отдельные мутации в генах – то это ПГТ-М (моногенные заболевания).

Чтобы говорить о снижении рисков наследственных моногенных заболеваний, нужно понимать, на какие именно мутации мы хотим проверить эмбрионы. Для этого обычно проводят исследование обоих родителей и выясняют, в отношении каких заболеваний есть риск для потомства. И только потом можно проверять эмбрионы. После ПГТ-М становится известно, унаследовал ли эмбрион мутации или нет, и, соответственно, можно выбрать для переноса женщине только тех, которые будут здоровы.

ПГТ-А позволяет шире взглянуть на генетику эмбрионов и проверить сигнал со всех 23 пар хромосом, и если хромосомный набор эмбриона в норме, то он рекомендован к переносу. Если есть какие-то изменения, то чаще всего такие эмбрионы не рекомендуется переносить, но бывают и некоторые исключения в виде мозаичных эмбрионов, когда только в нескольких клетках выявляются хромосомные отклонения. Это всегда требует консультации генетика, и универсальных ответов пока нет.

Даже такая процедура, как ПГТ, не гарантирует рождение здоровых детей, так как исследуется лишь внешняя часть эмбриона и она не может полностью представлять весь эмбрион. Поэтому после любого ПГТ всегда рекомендована вторая проверка – инвазивная диагностика во время беременности, по результатам которой становится известно, есть ли генетические нарушения в клетках самого плода или нет.