И вот мы наконец подошли к вопросам: что это за внутренние часы, как люди узнали об их существовании и как они связаны с генетикой?

На самом деле о существовании внутренних часов, которые предопределяют процессы, происходящие в организме в течение суток, догадывались давно. Уже более двухсот лет назад француз Жан-Жак де Меран, наблюдая за мимозой, заметил, что она меняет положение своих листьев в течение суток и, что удивительно, растение продолжало это делать даже при длительном нахождении в темноте. Это наблюдение в корне противоречило гипотезе о том, что ритмами полностью управляют факторы внешней среды.

Однако до современных представлений Мерану, конечно, было далеко. Ведь в те времена генетики как науки даже не существовало. Кардинально новая эра в понимании внутренних часов началась с того, что ученые выяснили: у плодовых мушек дрозофил есть period, ген, связанный с продолжительностью циркадных ритмов.

Гораздо позже это ген был выделен, а его продукт, названный PER, изучен. Оказалось, что он при непосредственном участии еще нескольких белковых компонентов и является теми самыми клеточными часами, контролирующими циркадные ритмы у дрозофилы. За это открытие в 2017 году трое американских ученых получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

У людей

У человека процесс немного более сложен. Как мы уже говорили выше, основным регулятором является область головного мозга в гипоталамусе. Как только изменяется ритм освещенности, активность системы PER в этом участке мозга меняется. А далее мозг регулирует циркадные ритмы в остальных участках организма за счет управления выделением гормона мелатонина.

Думаю, многим знакомы неприятные симптомы после длительного перелета, сопровождающегося сменой часовых поясов. Это так называемый джетлаг – явление, вызванное расхождением внутренних часов человека с природными часами в месте прибытия. Джетлаг может вызвать нарушения сна, аппетита, терморегуляции.

Однако существует и другой джетлаг – социальный. Социальный джетлаг вызван привычкой иметь два разных режима сна. Когда мы сокращаем сон в течение рабочей недели, мы накапливаем дефицит сна, а в выходные решаем «отоспаться». За выходные циркадные ритмы возвращаются к их естественной установке, но дальше неумолимо наступает понедельник и все закручивается по новой. Для многих эта «двойная жизнь» приводит к симптомам, которые очень напоминают симптомы смены часовых поясов.

В современном мире проблема ожирения вышла на первый план – образ жизни многих людей предполагает низкую физическую активность и повышенное потребление высококалорийных продуктов. Однако не все люди, живущие в таких условиях, будут страдать ожирением, и не все люди, страдающие ожирением, будут иметь одинаковое распределение жира в организме или испытывать одинаковые проблемы со здоровьем. Это происходит во многом от того, что в развитии ожирения важна и генетическая компонента.

В редких случаях ожирение бывает наследственным и вызывается специфическим вариантом одного гена (моногенное ожирение) или возникает в результате другого заболевания (синдром Прадера-Вилли, синдром Барде-Бидля). Однако в большинстве случаев ожирение является результатом сложных взаимодействий между генетикой и факторами окружающей среды (многофакторное ожирение).

Известно несколько генов, связанных с развитием моногенного ожирения. Расскажем о некоторых из них.

LEP

Ген LEP кодирует гормон лептин. Лептин вырабатывается после еды и помогает организму понять, что он уже сыт и больше есть не нужно. Этот гормон – один из регуляторов голода и насыщения. Врожденный дефицит лептина – редкое состояние, которое характеризуется быстрым увеличением веса после рождения, приводящим к тяжелому раннему ожирению, вызванному тем, что человек склонен к сильному перееданию из-за того, что организм после еды не получает сигнал к формированию насыщения.

LEPR

Мутации в LEPR, который кодирует рецептор к лептину, могут вызывать состояние, сходное с дефицитом лептина. Но механизм немного другой: лептин после еды вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны и, как следствие, опять не наступает формирование чувства насыщения.

POMC

Дефицит белка РОМС приводит к нарушению выработки α-меланоцитстимулирующего гормона. Из-за роли этого гормона в регуляции аппетита и пигментации классическим проявлением является рыжий цвет волос и тяжелое ожирение.

MC4R

Рецепторы меланокортина (MC4R) в большом количестве содержатся в области мозга, участвующей в регуляции аппетита. Исследования на грызунах показывают, что связывание MC4R с α-меланоцитстимулирующим гормоном подавляет аппетит. Мутации в данном гене этот механизм нарушают, и человек не ощущает сытости, что ведет к перееданию.

Определение того, какие гены, варианты или механизмы связаны с многофакторным ожирением, – нетривиальная задача. Наиболее изучен локус FTO, который был выявлен более десяти лет назад и содержит шесть генов. Но даже несмотря на его значимую связь с ожирением, конкретные механизмы, с помощью которых FTO влияет на массу тела, полностью не установлены. Исследования на мышах показали, что FTO играет большую роль в усвоении клеткой питательных веществ. Если пытаться объяснить проще, то FTO можно сравнить с переключателем в головном мозге с голода на насыщение, и если он работает плохо, то страдает формирование насыщения, что ведет к перееданию и набору веса. Помимо гена FTO, было выявлено и несколько других локусов, связанных с ожирением. Например, были обнаружены варианты около гена TMEM18. Дефицит белка, кодируемого этим геном, у мышей приводит к увеличению массы тела из-за повышенного потребления пищи.

Также были обнаружены локусы около генов CADM1, NEGR1 и в гене CADM2.

Эти локусы и их взаимодействие активно изучаются, однако пока нельзя сказать, что мы знаем достаточно о вкладе генетики в многофакторное ожирение.

Когда заболевание вызвано одной мутацией и вклад окружающей среды ограничен, как в случае моногенного ожирения, генетический тест может помочь в правильной диагностике причины ожирения у пациентов. Вариантом лечения ожирения с учетом генотипа является введение рекомбинантного человеческого лептина пациентам с его дефицитом из-за мутаций в гене LEP. Хотя врожденный дефицит лептина встречается исключительно редко, заместительная лептиновая терапия оказалась чрезвычайно полезной для этих пациентов за счет значительного снижения потребления пищи, массы тела и жировой массы и нормализации эндокринной функции.

Вторым средством лечения ожирения, основанным на генотипе, является сетмеланотид – селективный агонист MC4R, который недавно был одобрен FDA для лечения редких состояний моногенного ожирения, включая дефицит LEPR, PCSK1 и POMC.

Если человек придерживается сбалансированного питания, не имеет проблем пищевого поведения и получает достаточную физическую нагрузку, вероятнее всего, что он никогда не столкнется с проблемой ожирения, даже имея генетическую склонность. В частности, по результатам исследований повышенная физическая активность и здоровое питание могут ослабить эффект FTO на 30–40 %.