Летом 68 г. до н. э. Лукулл снова выступил против Митридата и Тиграна. Их основные силы были сосредоточены в старой столице Армении Арташате. На берегу Аракса произошла новая битва, в которой римляне опять же одержали победу. Но идти дальше воины решительно отказались, и Лукуллу пришлось отступить. Он ушел на юг, а Митридат, воспользовавшись этим обстоятельством, собрал новую армию и вторгся в Понт. Оставленный охранять Понт Марк Фабий Адриан пытался остановить Митридата на армяно-понтийской границе, но был разбит. Потерпели поражение и римские союзники. В 67 г. до н. э. Митридат полностью восстановил свою власть в Понте.
Управляя провинцией Азией, Лукулл проявил себя довольно умелым администратором. Одной из причин антиримского восстания в этой провинции была жадность римских ростовщиков, и Лукулл сумел ограничить ее предельной нормой ростовщического процента в 12 % годовых. Вообще-то это была самая высокая норма, признаваемая римскими законами, но в провинциях ростовщики с законами не считались, доводя процент до 48. Эти меры привлекли к проконсулу сердца многих провинциалов, но вызвали ярость ростовщиков. Еще страшнее для Лукулла оказалось растущее недовольство солдат. Сам Лукулл был одним из самых богатых людей Рима, а после войны его богатство еще более увеличилось. Но своим воинам он особенно обогащаться не давал. И в конце концов они отказались повиноваться полководцу.
В результате не только Митридат вернул себе Понт, но и Тигран, восстановив свою власть в Армении, стал разорять набегами соседнюю Каппадокию. Лукулл же был вынужден бессильно смотреть на усиление, казалось бы, разгромленного врага. В 66 г. до н. э. проконсулом Азии был направлен Маний Ацилий Глабрион, но он пассивно стоял в своей провинции, а Лукулл с остатками своей армии едва удерживал Киликию.
В этих условиях в том же 66 г. до н. э. народный трибун Гай Манилий внес предложение назначить верховным главнокомандующим для войны с Митридатом и Тиграном Помпея, к которому переходила бы верховная власть в восточных провинциях, включая Азию и недавно присоединенную Вифинию, флот и неограниченная власть на море; к нему должны были перейти также войска Лукулла и Глабриона, и он получал право объявления войны. Это предложение опять же вызвало резкое противодействие сената. Против него решительно выступили лидеры оптиматов Квинт Лутаций Катул, который недавно столь яростно и столь неудачно пытался противодействовать назначению Помпея воевать с пиратами, и знаменитый оратор того времени Квинт Гортензий. Последний заявлял, что, конечно, если нужно избрать одного мужа для войны с Митридатом, то это, разумеется, Помпей, но как раз для блага республики и свободы и нельзя предоставлять всю полноту власти одному человеку. Зато энергичным сторонником Манилия и Помпея стал другой известный оратор — набиравший в то время силу и известность Марк Туллий Цицерон, занимавший в тот год пост претора. Горячая речь Цицерона, доказывавшего, что только Помпей способен одолеть такого страшного врага, как Митридат, перевесила чашу весов, да и победы Помпея говорили сами за себя. Предложение Манилия было принято и стало законом. По этому закону Помпей получал еще большие полномочия, чем Лукулл и чем он сам совсем недавно в войне с пиратами. По существу, он становился совершенно бесконтрольным владыкой всего Восточного Средиземноморья.
Не возвращаясь в Рим, Помпей принял новое поручение. Он прибыл в Киликию и начал переговоры с Лукуллом, который не хотел отдавать Помпею лавры близкой, как ему казалось, победы. Но Помпей сумел переманить на свою сторону бунтующих солдат Лукулла, и это решило дело. Командование Помпея признал и Глабрион. Лукулл вернулся в Рим, еще больше ненавидя Помпея, а Помпей стал готовиться к новой войне. Он сумел склонить на свою сторону парфянского царя Фраата III, пообещав ему часть Армянского царства, и это связало руки Тиграну, который в этих условиях не мог оказать никакой помощи Митридату. Так что Помпею противостоял только один Митридат. Используя опыт, полученный в борьбе с пиратами, Помпей разделил восточную часть Средиземного моря на несколько районов, поставив боевые эскадры охранять их в случае понтийского нападения, а сам с сухопутной армией перешел Тавр, вторгся в Каппадокию и снова занял эту область. Предвидя новую кампанию, Митридат собрал отборную армию из 30 тысяч пехотинцев и 3 тысяч всадников. Но вступить в бой с Помпеем не решился. Он попытался повести с ним переговоры, но римский полководец выставил совершенно неприемлемые для понтийского царя условия, сводившиеся по существу к его полной капитуляции. Митридату пришлось воевать. Но его всадники потерпели поражение, асам он, растерявшись, укрылся в лагере. Помпей окружил лагерь Митридата и 45 дней осаждал его. Наконец, в упорном ночном сражении римляне наголову разгромили войска Митридата. Этому способствовала умелая тактика Помпея, который расположил свои войска так, что луна светила прямо в глаза конникам Митридата, в то время как для римлян они хорошо выделялись, освещенные луной. Сам царь со своей наложницей Гипсикратией и небольшим отрядом сумел прорваться через римские ряды. Он попытался снова направиться в Армению, но на этот раз Тигран, которому угрожали парфяне, не захотел ввязываться в войну с римлянами и отказал тестю не только в помощи, но даже в приеме. Тогда Митридат направился в Колхиду. Зиму 66/65 гг. до н. э. он провел в Диоскурии (Сухуми), а весной перебрался на Боспор. Правивший там от имени Митридата его сын Махар не так давно подчинился Лукуллу и теперь не хотел отдавать власть отцу. Однако Митридат разбил непокорного сына и принудил его к самоубийству. Утвердившись на Боспоре, Митридат стал замышлять новую грандиозную кампанию против римлян, намереваясь пройти через Европу и напасть на Италию с севера. Вернуть же себе Понт он не решался.
Помпей не стал преследовать Митридата, он считал, что для этого у него слишком небезопасен тыл. К тому же в это время возникла возможность вмешаться в армянские дела. Сын Тиграна и Клеопатры, тоже Тигран, выступил против отца. Потерпев поражение, он бежал к парфянскому царю Фраату. Тот решил использовать этот момент и под предлогом помощи царевичу вторгся в Армению и дошел до Арташаты. Но, понимая, что его укрепление в Армении вызовет столкновение с Римом, он отступил. Не получив от парфянского царя желанной помощи, Тигран младший уехал к Помпею, призвал его вторгнуться в Армению и обещал в обмен на трон подчинение Риму. Помпей принял это предложение. Хотя Тигран старший, как уже было сказано, отказал Митридату в приюте и помощи, а с Лукуллом сравнительно недавно заключил мир, Помпей обвинил его в том, что он в свое время помогал Митридату, и объявил ему войну.
В том же 66 г. до н. э. Помпей во главе своей армии вторгся в Армению. Практически не встречая никакого сопротивления, римляне брали один город за другим. Видя неминуемое поражение, Тигран сдался без боя и впустил Помпея в Арташату. Однако надеждам его сына не суждено было сбыться. Помпей решил, что Риму полезнее сохранить на армянском троне старого царя, уже испытавшего силу римского оружия, чем посадить на этот престол горячего юношу. И Помпей заключил с Тиграном старшим договор, по которому оставлял ему все владения, кроме тех, которые уже были отняты у него Лукуллом, т. е. те владения, которые Тигран в свое время завоевал вне Великой Армении. Его царство теперь было сведено к этой, правда довольно обширной, области. Когда Тигран младший пытался возмутиться таким поворотом дела, Помпей, не долго думая, приказал его арестовать и заключить в оковы, а позже его провели в триумфе Помпея.
Теперь, обеспечив свой тыл от возможного нападения армянского царя, Помпей решил преследовать Митридата. Из Армении он двинулся на север в долину реки Кирн (Кура). Там ему оказали упорное сопротивление албаны, населявшие восточную часть Закавказья. На берегу Аракса Помпей разбил албанов. После этого он выступил против иберов, предков нынешних грузин, и также одержал победу, хотя она далась ему нелегко. Оттуда он проследовал еще дальше на север, вероятно до Дарьяльского ущелья, но перейти через него не смог или не решился, а вернулся на юго-запад в Колхиду, где в устье Фасиса (Риони) его ожидал флот, охранявший Понт Эвксинский (Черное море). Помпей, видимо, предполагал на этих кораблях переправиться на Боспор. Но против него вновь выступили албаны. Помпей не решился оставить их в своем тылу и двинулся против них. На берегу Абанта (Алазань) он встретил огромное албанское войско и разбил его. Далее Помпей собирался дойти до Каспийского моря, надеясь оттуда добраться до Индии, повторив тем самым подвиги Александра Македонского. Но трудные природные условия Восточного Закавказья заставили его вернуться, хотя не исключено, что до моря он все-таки добрался.
