Это кажется совершенно нелогичным, потому что чем больше в организме клеток, тем выше вероятность мутации и, соответственно, образования раковой опухоли. Так что этот феномен вызывается каким-то другим процессом – и в 2015 году мы наконец-то узнали, в чем может быть дело: две команды ученых независимо друг от друга обнаружили, что в слоновьих клетках 20 копий (40 аллелей) гена p53 – знаменитого ныне гена, связанного с защитой от рака. У людей всего одна копия (2 аллели) этого гена [12]. Более того, ген p53 даже называют «хранителем генома» [13]. Именно так мы называем ген, подавляющий опухоли. У него три известные функции:

1) он запускает механизмы репарации ДНК, когда чувствует, что ДНК отклонилась от первоначального генома;

2) он останавливает деление клеток, обнаружив изменения в ДНК, что делает ремонт ДНК более эффективным;

3) он запускает механизм клеточного саморазрушения, когда в ДНК слишком много мутаций и исправить их невозможно.

Большинство опухолей у людей связано с мутацией в одной или обеих аллелях гена p53. Потеря одной из аллелей приводит к синдрому Ли – Фраумени: риск заболеть раком повышается более чем до 90 %, первичных опухолей возникает сразу несколько, причем рак может развиться уже в раннем детстве. Хотя пока еще точно не доказано, что дополнительные гены p53 повышают сопротивляемость слонов к раку, новые исследования, которые, возможно, это подтвердят, могут привести к созданию новых лекарств, имитирующих работу гена p53, и новых методов профилактики рака у людей.

Меня часто обвиняют в том, что я отношусь к любым открытиям в медицине с детским восторгом. Я радуюсь малейшим, самым тривиальным научным открытиям, заслуживающим публикации в престижном журнале, но при этом совершенно не интересным среднему человеку, потому что они ничего не лечат. Один из примеров – как раз разница в количестве генов p53 у людей и слонов. Но многие просто не понимают, что такие маленькие победы, незначительные с виду моменты, когда мы тихо кричим «Эврика!», на самом деле – нечто намного большее, чем сумма отдельных составных частей. Они цепляются одна за другую и шаг за шагом подводят нас все ближе к лекарствам, в которых мы так отчаянно нуждаемся.

Хоан Массаге Соле – директор Института Слоуна-Кеттеринга и председатель Программы биологии и генетики рака в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Я восхищаюсь им за тот вклад, что он сделал в мою отрасль – онкологию. Его работа – живое доказательство того, что радикальные перемены в лечении рака, которые продлят жизнь миллионам людей, возможны, ибо сейчас они готовятся в лабораториях по всему миру. Массаге называют «непреднамеренным ученым»; он даже не думал, что останется в Америке, когда прилетел из родной Испании в 1979 году, чтобы отработать два года постдокторантуры в Университете Брауна [14]. Но через два года он решил не возвращаться домой, где, скорее всего, стал бы работать вместе с родителями-фармацевтами в семейной аптеке. Вместо этого он решил заняться научной деятельностью в стране, которой нравился его неукротимый дух и яростная целеустремленность.

И эта настойчивость оправдалась. Он вошел в историю как человек, который сумел понять код сигнального пути TGF-бета (трансформирующего ростового фактора бета) – сложнейшего, тщательно регулируемого «разговора» молекул, с помощью которого клетки говорят друг дружке, что нужно перестать размножаться. Поскольку рак – это болезнь безумного клеточного копирования, когда клетки забывают, как перестать размножаться, Массаге понял, что нашел что-то очень важное, когда начал изучать этот важнейший «разговор».

Ростовые факторы – это биологические «вестники», которых клетки выпускают в межклеточное пространство. Потом эти химические курьеры отправляются к ближайшим клеткам и передают послание, прицепляясь к «двери» на поверхности клетки, которая называется рецептором. Но это лишь начало длинного каскада событий, за время которого послание передается ряду различных участников цепочки, и в конце концов настает кульминация – послание вызывает нужный эффект или результат. В течение долгого времени мы мало знали о TGF-бета, его послании, рецепторе и о том, что происходит после передачи послания. Все было настолько сложно, что даже ученые, постоянно работавшие в отрасли, не хотели тратить время и силы на исследование. К счастью, Массаге посвятил большую часть своей профессиональной карьеры конкретно этой «телеграмме», хотя даже этого он делать не намеревался. В один прекрасный момент он просто обнаружил, что TGF-бета ему невероятно интересен и он хочет докопаться до истины. По его словам, TGF-бета и все, что с ним связано, стало для него «игровой площадкой».

TGF-бета – белок, выделяемый клетками. У него много различных функций, но по большей части он контролирует клеточное размножение и дифференциацию – диктует, когда клеткам можно размножаться и чем они станут, когда вырастут. Он играет важную роль не только в развитии рака, но и важен для иммунитета в целом и целого спектра болезней – от сравнительно нетяжелых, вроде астмы и диабета, до тяжелейших – сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Паркинсона, рассеянного склероза и СПИДа. В нормальных клетках TGF-бета в определенный момент останавливает клеточный цикл, отправляя сообщение по своему сигнальному пути: перестать размножаться, начать дифференциацию или запустить запрограммированный механизм клеточного самоубийства (апоптоз). Но вот когда клетка становится раковой, определенные части сигнального пути TGF-бета меняются и белок больше не контролирует клетку. После этого раковые клетки словно срывает с тормозов, и они начинают размножаться и размножаться.

Массаге не только рассказал нам историю TGF-бета, но еще и неустанно трудился над другой загадкой, занимающей умы ученых не одно столетие: метастаз, процесс, при котором раковые клетки покидают опухоль, в которой зародились, добираются до далеких тканей и вторгаются в них. С Массаге по этим вопросам сотрудничал один из моих наставников, доктор Ларри Нортон, онколог, специализирующийся на раке груди и тоже работающий в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Совместная работа великолепных биолога Массаге и клинициста Нортона помогла узнать много нового и неожиданного об анатомии рака и его изобретательности в захвате тела.

О метастазе знали еще в Древнем Египте. Происходит это слово от греческого глагола methistanai, означающего «изменение». В конце XVI века слово «метастаз» приобрело переносный смысл: «быстрый переход от одной точки в другую». Собственно, в этом и есть главный смысл метастаза. Это по-прежнему самая большая и страшная проблема при лечении рака. Если бы не метастазы, рак был бы совсем другим: вам бы просто удаляли опухоль, как удаляют больной зуб или заусенец, и отправляли домой. Химиотерапия и радиотерапия после операции нужны именно для профилактики и лечения метастазов.

Изучать процесс метастаза не так легко, как могло бы показаться. Клетки не слишком эффективны в метастазе, так что найти ключевые клетки, контролирующие процесс, очень трудно. Исходная опухоль каждый день выбрасывает в кровеносную систему миллионы клеток, но не все эти клетки умеют метастатировать. Если человек умирает от метастазирования рака, то метастазов у него не миллионы. Массаге и Нортон сделали мышам инъекции клеток, взятых из опухоли женщины, умершей от рака груди. Эти мыши были специально модифицированы таким образом, чтобы ослабить их иммунную систему, которая не заметила бы чужеродные клетки и позволила раку разрастаться. Затем Массаге и Нортон собрали клетки, которые перебрались в кости – именно там любят укореняться клетки, ушедшие из рака груди. Затем ученые взяли клетки рака груди, которые метастазировали в кости мышей, и сделали инъекции из этих клеток другой группе мышей. Опухоли костей у второй группы мышей развились вдвое быстрее, чем ожидалось. Это означало, что Массаге и Нортон сумели изолировать клеточных «негодяев» – клетки, которые контролировали процесс метастаза.