Эта интенсивная профессорская деятельность И.А. Вышнеградского была связана с научной разработкой ряда вопросов машиностроения. Ещё до заграничной командировки он отправил в «Артиллерийский журнал» две работы о пороховых прессах и в «Бюллетень Российской Академии наук» — работу о расчёте некоторых деталей водяных двигателей. В 1863 году он напечатал в «Артиллерийском журнале» работу «О прочности цепей». Ряд других научных результатов в области машиностроения И.А. Вышнеградский изложил в своих лекциях, но далеко не все из них были напечатаны. Работы по регулированию, которые прославили его имя, были опубликованы в 1877—1878 годах в «Известиях Технологического института» — издании, которое было основано самим И.А. Вышнеградским для печатания работ по различным приложениям науки к технике.
И.А. Вышнеградский не только сам вёл научную разработку вопросов прикладной механики, но и привлекал к этой работе талантливых молодых учёных, из которых некоторые впоследствии получили большую известность. Здесь следует указать, прежде всего, Н.П, Петрова — одного из наиболее выдающихся русских механиков, «отца гидродинамической теории трения», который получил математическую и механическую подготовку у М.В. Остроградского, но первыми шагами которого в области прикладных дисциплин руководил И.А. Вышнеградский; В.Л. Кирпичёва — впоследствии виднейшего учёного-инженера, автора замечательных руководств по механике и организатора высшего технического образования; А.П. Бородина — впоследствии видного железнодорожного инженера, автора ряда усовершенствований в конструкциях паровозов.
В 1871 году И.А. Вышнеградский организовал в Петербурге из своих сотрудников и учеников «пентагональное общество», душою которого был он сам. Это общество, целью которого была научная разработка вопросов прикладной механики и смежных дисциплин, получило своё название в связи с тем, что состояло из пяти членов, причём еженедельные заседания членов общества происходили поочерёдно у каждого из них. Этот небольшой кружок научных работников, распавшийся через несколько лет, сыграл определённую роль в развитии прикладной механики в России. Именно здесь И.А. Вышнеградский впервые изложил свои соображения о расчётах регуляторов, которые окончательно были оформлены им позднее.
Не менее интенсивной была деятельность И.А. Вышнеградского и в области практики машиностроения. С 1859 года он вместе со своими товарищами по Артиллерийской академии Н.В. Маиевским, работы которого по внешней баллистике впоследствии получили мировую известность, и А.В. Гадолиным, выдающимся кристаллографом и виднейшим специалистом по артиллерийской технологии, состоял членом Артиллерийского комитета, на который была возложена задача по перевооружению армии. С 1867 по 1878 год И.А. Вышнеградский непосредственно работал в Главном артиллерийском управлении в должности инженера-механика.
1860—1870-е годы — это время настоящей революции в артиллерийском и стрелковом деле. Тогда совершился массовый переход от бронзовых пушек к нарезным стальным орудиям, от сферического ядра — к продолговатому снаряду, от обычного пороха — к призматическому пироксилиновому пороху, от гладкоствольного ружья, заряжающегося с дула, — к скорострельной винтовке, имеющей патроны с металлическими гильзами.
Роль И.А. Вышнеградского в проводимых с 1863 года преобразованиях русской артиллерии и в реконструкции заводов артиллерийского ведомства весьма велика. Крупнейшие заводы артиллерийского ведомства реконструировались по его проектам, и внутреннее оборудование многих других заводов и мастерских было выполнено по его указаниям и чертежам. В своей речи о его деятельности В.Л. Кирпичёв говорил: «По чертежам покойного было исполнено много машин, преимущественно для артиллерийского ведомства, в котором он долгое время состоял главным механиком и для которого он устроил механическую часть многих технических заведений: орудийного, патронного, порохового заводов и др. Самой замечательной работой Ивана Алексеевича в области практического машиностроения была постройка Охтенского порохового завода, для которого покойный устроил двигатель (три турбины Жонваля по 140 сил каждая) и проволочную передачу работы от двигателя к отдельным пороховым фабрикам, выстроенным на протяжении нескольких вёрст, в расстоянии 25 сажен одна от другой, и многие исполнительные механизмы... Из числа исполнительных механизмов этого завода замечателен придуманный Иваном Алексеевичем пресс для изготовления призматического пороха — весьма остроумная автоматическая машина, которая была потом применена и на германских пороховых заводах».
Деятельность И.А. Вышнеградского в области практического машиностроения не ограничивалась артиллерийским ведомством. Им были выполнены многочисленные проектные работы для железных дорог (в том числе пристань в Рыбинске с механической перегрузкой грузов из барж в вагоны) и отдельных частных предприятий.
Начиная со второй половины 1870-х годов, И.А. Вышнеградский стал принимать участие в управлении железными дорогами и промышленными предприятиями (Юго-Западные железные дороги, Рыбинско-Бологовская дорога, Петербургское общество водопроводов и др.), занимаясь не только технической стороной их деятельности, но и их финансами, входя, как и всегда, во все детали административных, финансовых, в частности биржевых, операций. Постепенно он сокращал свои профессорские обязанности, передавая сотрудникам и ученикам свои курсы и руководство проектированием.
С начала 1880-х годов И.А. Вышнеградский начал выдвигаться как организатор технического образования в России и государственный деятель. В 1875 году он был назначен директором Петербургского технологического института, профессором которого состоял с 1862 года. В 1881 году этот институт был передан из Министерства финансов в Министерство народного просвещения, и И.А. Вышнеградский принял участие в делах этого министерства. После работ по пересмотру университетского устава, по пересмотру устава реальных училищ, по устройству Всероссийской промышленно-художественной выставки в Москве (1882) он организовал (1883) при Учёном комитете Министерства народного просвещения отделение по техническому и профессиональному образованию. В 1884 году в качестве члена Совета Министерства народного просвещения И.А. Вышнеградский составил проект развития профессионального образования в России. Этот проект, представляющий значительный интерес во многих отношениях, предусматривал как подготовку инженеров с высшим образованием и техников со средним образованием, так и широкую подготовку мастеров и квалифицированных рабочих различных специальностей.
С некоторыми изменениями он позднее был принят и коренным образом улучшил дело среднего и низшего профессионального образования в России. Особо следует отметить участие И.А. Вышнеградского в реорганизации Петербургского и в создании Харьковского технологических институтов.
В 1887 году И.А. Вышнеградский был назначен управляющим Министерства финансов, а через год — министром финансов. Ему удалось при помощи ряда жёстких мер добиться отсутствия дефицита в государственном бюджете России. Он организовал при Министерстве финансов Департамент железнодорожных дел, провёл ряд мероприятий по упорядочению в интересах государства железнодорожных тарифов и предпринял ряд существенных шагов, направленных к переходу частных железных дорог в руки государства.
И.А. Вышнеградский разделял точку зрения тех кругов, которые считали, что Россия может быть действительно самостоятельным и сильным государством лишь в том случае, если она будет страной не только земледельческой, но и промышленной, и при нём Россия круто повернула таможенную политику, перейдя к системе таможенных пошлин, охраняющих отечественную промышленность. Проведённый им тариф 1891 года необычайно затруднил распространение германских фабрикатов на русском рынке и вызвал таможенную войну с Германией. При И.А. Вышнеградском она не была закончена, но в итоге завершилась благоприятным для России торговым договором 1894 года.
