В сентябре 1940 года 6-я танковая дивизия была направлена в Восточную Пруссию, а затем в Польшу, где она и оставалась до июня 1941 года, когда пересекла границу Советского Союза. 6-я танковая дивизия прорвала «линию Сталина», форсировала Западную Двину, сражалась под Островом и форсировала Лугу, пройдя за три недели более 800 км. Здесь по приказу ОКХ дивизия остановилась, чтобы дождаться, пока подтянутся коммуникации и пехотные части, и ее наступление на Ленинград возобновилось лишь 8 августа. К этому времени советское командование оправилось от удара, и бои стали более ожесточенными, но 9 сентября части дивизии заняли Дудергофские высоты к юго-западу от города и доложили, что видят Ленинград и море. Однако Гитлер приказал не штурмовать город, предпочитая принудить его к капитуляции голодом. В октябре он перебросил 6-ю танковую дивизию вместе с остальными танковыми частями группы армий «Север» в распоряжение группы армий «Центр», и 6-я танковая дивизия приняла участие в наступлении на Москву. Здесь дивизии предстояло принять участие в исключительно упорных боях под Вязьмой, Калинином, Клином и Москвой. Температура упала до -30 °C, и все чешские танки, в которых использовались пневматические муфты, тормоза и системы управления, от холода вышли из строя. 6 декабря по приказу Сталина началось зимнее наступление советских войск 1941/42 года, и через четыре дня 6-я танковая дивизия потеряла свой последний боеспособный танк, носивший весьма подходящее имя «Anton, der Letzte» — «Антон Последний». Из-за морозов двигатели машин невозможно было завести без предварительного прогрева с помощью самодельных печей. Поскольку таких печей было немного, часто приходилось прибегать к разогреву двигателей с помощью костров или паяльных ламп. Результат был вполне предсказуем: немало машин было потеряно в результате пожаров и взрывов, и по крайней мере в одном случае, когда пожар не удалось потушить вовремя, выгорела дотла целая деревня (вместе с находившейся в ней немецкой автоколонной).
К концу года почти все машины в дивизии были потеряны или брошены, и дивизии пришлось реквизировать более 1000 русских телег. Солдаты теперь именовали свою дивизию не иначе как «6-я пешая танковая», а 11-й танковый полк был сведен в батальон и сражался в пешем строю. Тем не менее дивизия оставалась на фронте и успешно обороняла важнейшее шоссе Ржев — Вязьма, служившее магистралью снабжения для немецкой 9-й армии, несмотря на постоянные атаки численно превосходящих сил противника. К концу января 1942 года в 6-й танковой дивизии осталось всего 1000 боеспособных солдат и три орудия. Пополнившись за счет солдат, отбившихся от своих частей, остатков других перемолотых дивизий и солдат расформированных тыловых частей, 6-я танковая дивизия под прикрытием густого снегопада начала «ползучее наступление» и медленно оттеснила советские войска на 15–25 км от шоссе, заняв при этом более 80 деревень.
В марте 1942 года начал сходить снег, и в апреле 6-я танковая дивизия была отведена в Северо-Западную Францию, которая казалась уцелевшим настоящим раем. К тому же каждый из уцелевших солдат и офицеров дивизии получил отпуск. Кроме того, дивизия получила несколько тысяч человек пополнения и была практически воссоздана заново. 11-й танковый полк был сокращен до двух батальонов, но зато они были оснащены 160 отличными танками Pz-III с длинноствольными 50-мм орудиями. В это же время 65-й танковый батальон был расформирован (уцелевшие солдаты и офицеры были переведены в 11-й танковый полк), а штаб 6-й моторизованной бригады — упразднен. Дивизия также приняла в свои ряды остатки 22-й танковой дивизии и была переформирована. Теперь в ее состав входили 4-й и 114-й моторизованные полки (по два батальона в каждом), 11-й танковый полк (два батальона) и 76-й танковый артиллерийский полк (три дивизиона). Одновременно дивизия получила 298-й армейский зенитно-артиллерийский дивизион и 41-й дивизион истребителей танков, тогда как 6-й мотоциклетный батальон и 57-й разведывательный батальон были объединены, сформировав 6-й танковый разведывательный батальон, оснащенный разведывательными бронемашинами и полугусеничными бронетранспортерами. 76-й танковый артиллерийский полк сохранил свои три дивизиона (два из них имели на вооружении по 12 гаубиц калибра 105 мм, а один — 12 гаубиц калибра 150 мм). Все его орудия были буксируемыми. Самоходные орудия полк получил только следующей весной.
После высадки англо-американских войск во Французской Северной Африке 6-я танковая дивизия была направлена на юг Франции. Однако в это время южный участок Восточного фронта рухнул, и немецкая 6-я армия попала в окружение под Сталинградом. К огромной досаде личного состава 6-й танковой дивизии, ее эшелоны вместо юга Франции отправились на Восточный фронт, где дивизия была поставлена на острие удара, который должен был прорвать кольцо окружения. В боях под Котельниковом дивизия уничтожила советскую смешанную танково-кавалерийскую бригаду, в одном из полков которой использовались верблюды. Возглавляемая командиром 11-го танкового полка полковником Вальтером фон Хюнерсдорфом дивизия, несмотря на сильное сопротивление, захватила плацдарм на другом берегу реки Мышкова, но в результате упорных боев была остановлена у Васильевки в 45 км к югу от города. Именно в этот момент Гитлер отказался дать окруженным под Сталинградом войскам приказ на прорыв, и 6-я армия пала жертвой его непреклонности. Под тяжелыми ударами и угрозой окружения 6-я танковая дивизия 23 декабря была вынуждена отступить. К этому времени она потеряла уже более половины своих танков.
После отступления от Волги 6-я танковая дивизия с боями отступила за Дон и Донец и приняла участие в контрударе под Харьковом, где она составляла одну сторону клещей, вторую часть которых составлял II танковый корпус СС. В следующем месяце I батальон 11-го танкового полка был направлен в Германию для переоснащения новыми танками Pz-V «Пантера». В результате в дивизии остался всего один танковый батальон (II батальон 11-го танкового полка), оснащенный в основном машинами Pz-IV. Из-за превратностей войны I батальон вернулся в состав дивизии только через 20 месяцев. Тем временем 6-я танковая дивизия участвовала в операции «Цитадель» (Курской битве), в боях под Белгородом и в 4-м сражении за Харьков, во время которого дивизия удерживала город в течение 10 дней, несмотря на массированные атаки советских войск. К моменту отступления из города 23 августа дивизия уничтожила свой 1500-й советский танк.
Не в силах удержаться на Днепре, 6-я танковая дивизия вместе с остатками группы армий «Юг» отошла на запад, где фельдмаршал Эрих фон Манштейн временно усилил дивизию 503-м тяжелым танковым батальоном (34 «тигра») и II батальоном 23-го танкового полка (47 «пантер»). Вместе с II батальоном 11-го танкового полка эти части составили «тяжелый танковый полк Бэке» во главе с командиром 11-го танкового полка полковником Бэке. 6-я танковая дивизия произвела отчаянную контратаку, уничтожив одним ударом 268 советских танков и 156 орудий. Спустя несколько дней Бэке возглавил деблокирующий удар под Черкассами и спас почти половину войск, попавших в окружение в этом районе в феврале 1944 года. После этого дивизия продолжила отступление через Украину.
Следующий месяц принес очередной кризис. Пока 6-я танковая дивизия безуспешно обороняла Тарнополь (Тернополь), новое наступление советских войск привело к окружению всей 1-й танковой армии (200 тыс. человек в 18 дивизиях, включая 6-ю танковую) в районе Каменец-Подольска, к востоку от Днестра. Командующий армией генерал Ганс-Валентин Хубе принял командование «блуждающим котлом» и приказал боевой группе Бэке возглавить прорыв. Попытка удалась, и боевая группа достигла немецких позиций в районе Бучача 7 апреля 1944 года. Несмотря на потери и почти полное истощение, 6-я танковая дивизия осталась на фронте, приняв участие в успешных попытках немецких войск стабилизировать положение в Галиции.
Когда в мае 1944 года 6-я танковая дивизия была наконец отведена в Тарнополь (Тернополь), а затем и в Германию, она была переформирована в соответствии со штатом танковой дивизии 1944 года, то есть ее штатная численность уменьшилась на 2000 человек. При этом дивизии пришлось отказаться от приданных частей, оснащенных «пантерами» и «тиграми», а штатная численность рот была уменьшена с 22 танков до 17. Штаб и II батальон 114-го моторизованного полка получили бронетранспортеры, однако I батальон остался моторизованным. В полку был сформирован неофициальный (и противозаконный) III батальон, представлявший собой добровольное формирование из кавалеристов-казаков.
