Чтобы победа была полной, необходимо было очистить устье Волги от нечестивых. В 1554 году, весной, Иоанн послал князя Юрья Ивановича Пронского-Шемякина с 30 тысячами русского войска и князя Александра Вяземского с вятскими служилыми людьми вниз по Волге под Астрахань.

29 августа князь Пронский-Шемякин послал царю, в то время праздновавшему свои именины в селе Коломенском, благую весть о взятии Астрахани, то есть о ликвидации Астраханского ханства Это означало: устья Волги окончательно закрепились за Московским царством, что позволило многим мелким владетелям земли, вплоть до кавказских, искать защиты у русского царя. (В ответе на послание Курбского царь написал: «-.под Астраханью же вы не только не воевали, но и в мыслях не были»; он не захотел теперь признать князя Александра Вяземского членом Избранной рады, но впоследствии признал, правда, в то время, когда его зверски казнил.)

Естественно, крымский хан взволновался вестью о ликвидации Астраханского ханства и стал готовиться к нападению на русские южные окраины. Грозный отдал тогда приказ дьяку Ржевскому с казаками идти Днепром под крымские улусы, призывать их перейти под власть русского царя, но призыв этот ограничился грабежом и истреблением «басурман». К отрядам Ржевского в походе на басурман присоединилось еще около трёхсот запорожских казаков, а потому поход этот весьма удался и на какое-то время предотвратил ханские набеги на русскую землю. Помог Иоанну и князь Дмитрий Иванович Вишневецкий, который, отойдя от службы у литовского короля, спустился несколько по Днепру и на Днепре, на острове Хортица, поставил город, тем самым угрожая крымским улусам и их городу Ислам-Кермень. Первого октября 1556 года он взял Ислам-Кермень, побил много людей, захватил пушки и вывез их на Хортицу. К нему присоединились двое князей, пятигорских черкесов, которые взяли города Темрюк и Тамань.

Крымский хан Девлет-Гирей, решившись отомстить русским, предпринял зимний поход на Русь тремя отрядами: на Рязань, Тулу и Каширу. Но предводитель главного отряда Магмет-Гирей, дойдя до реки Мечи, узнав, что Иоанн в Москве, князь Вишневецкий в Белёве, а боярин Иван Шереметев в Рязани, испугался и повернул обратно. Так как это было зимой, поход татар закончился плачевно: погибло от переохлаждения много людей и лошадей.

Весною 1559 года Алексей Адашев, достигнув на лодках устья Днепра, захватил там два турецких корабля, высадился в Крыму, разорил несколько улусов, освободил московских, а заодно и литовских пленников.

Крымский хан прислал царю Грозному жалобу на нападения русских на крымские улусы, в которой предлагал решать вопросы мирным путём Уверенный в своих силах, царь, по совету своих фаворитов, отвечал, что, когда хан будет заниматься добрыми делами, тогда и не будет никакого нападения на Крым, и пригрозил, что русские уже знают путь в Крым и по суше, и по морю.

В конце 1558 года Иоанн Грозный начал войну с Ливонией, не слушая советов членов Избранной рады, из которых больше всех уговаривал его Сильвестр, говоря, что война эта унесет много жизней и средств и не даст желаемого результата, потому что Ливонию непременно поддержат: Швеция, с конторой уже были в 1554 году военные неприятности из-за пограничных неурядиц; Польша, Дания и немецкие рыцарские ордена, всегда готовые предоставить военную силу против Московского государства. Избранная рада предлагала закончить дела в Крыму, потому что, присоединив к России Казанское и Астраханское ханства, нужно вести последовательную политику и завоевать Крым, последний оплот татаро-монгольского наследия, а также потому, что крымские ханы постоянно делают набеги на южные районы страны и наносят большой урон населению, всё разоряя и сжигая на своём пути и целыми селениями угоняя жителей в плен, а потом требуя выкуп за них или продавая их в рабство.

Но Иоанн был уже настроен против Сильвестра и Адашева, а значит, и против всей Избранной рады. Он им больше не доверял Под влиянием царицы Анастасии, её братьев Захарьиных-Юрьевых и бояр, не входивших в кружок Адашева, Иоанн, как потом он представил это в первом послании Курбскому, считал, что Сильвестр и Адашев лишили его царской власти, всё делают сами, отвергают его хорошие предложения, что у них хитрые планы — захватить власть в государстве.

Возникло это негативное отношение у Иоанна к членам Избранной рады, а особенно к её лидерам, значительно раньше, еще в 1553 году, когда царь тяжело заболел и, боясь смерти, написал духовную грамоту. Он объявил наследником царства своего сына Димитрия, младенца, который родился в 1552 году и которому не исполнилось еще и года. Было ясно, что в этом случае правительницей при малолетнем царевиче на многие годы станет царица Анастасия, а это значит, что фактически править страной будут бояре Захарьины-Юрьевы, братья Анастасии во главе со старшим Данилой. Помня боярское правление в годы младенчества самого Иоанна IV, бояре поддержали кандидатуру двоюродного брата царя — князя Владимира Андреевича Старицкого, которую предложил сам князь.

Грозного потрясло, что среди взявших сторону князя Владимира Андреевича были Сильвестр, отец Алексея Адашева — Фёдор Адашев и некоторые другие члены Избранной рады. Алексей Адашев хоть и присягнул царевичу, но молча, не заступившись за Анастасию и наследника; а князь Дмитрий Курлятев, наиболее близкий Сильвестру и Алексею Адашеву человек, вообще не явился на присягу царевичу.

В случае смерти Иоанна Грозного ситуация оказывалась подобной той, которая сложилась, когда умер Василий III. Поэтому окольничий Фёдор Адашев высказался без обиняков: «Тебе, государю, и сыну твоему, царевичу князю Димитрию, крест целуем, а Захарьиным, Даниле с братьею, нам не служить; сын твой еще в пеленках, а владеть нами будут Захарьины, Данила с братьею; а мы уж от бояр в твое малолетство беды видали многие».

И Иоанн, и Анастасия хорошо знали, какая участь ожидает их семейство, если власть окажется в руках Владимира Андреевича Старицкого, который сможет относиться к царевичу Димитрию только как к самому опасному своему сопернику, и в таком случае, как водится, царевича и его мать ждёт неминуемая гибель. А его фавориты, которым он доверял как людям высоконравственным, как близким друзьям, не только не поддержали сторону своего царя и покровителя, но предлагали решение, которое вело к гибели его жены и сына! Иоанн расценивал это как предательство со стороны его фаворитов, так же отнеслась к этому и Анастасия, которая после этого инцидента стала настраивать мужа против Избранной рады, особенно против Сильвестра и Адашева.

Произошло чудо: Иоанн выздоровел и от всей души благодарил Бога. Дав обет во время болезни, что в случае выздоровления он поедет на богомолье в Кирилло-Белозерский монастырь, теперь он должен был, посетив по дороге и другие монастыри, делая богатые вклады, благодарить Бога за выздоровление. Радуясь выздоровлению, он, конечно, пока не думал о мести своим фаворитам, и они оставались рядом с ним.

В начале весны 1553 года Иоанн Грозный предпринял поездку в Кирилло-Белозерский монастырь вместе с женой и сыном.

Об обстоятельствах этой поездки рассказал в послании царю Андрей Курбский, свидетель этого события. По дороге на Белоозеро семейство посетило Троицкий монастырь, где в то время содержался в монахах известный богослов и художник Максим Грек. Максим стал уговаривать Иоанна не ездить в такой далёкий путь, да еще с новорожденным ребёнком, но Иоанн считал, что, давши обет, он не может отказаться от этой поездки. Тогда Максим через ближайших к Грозному людей, отправившихся с ним в путь: духовника Андрея, Алексея Адашева, князя Ивана Мстиславского и князя Андрея Курбского, — велел передать Иоанну. «Если не послушаешься меня, по Боге тебе советующего, забудешь кровь мучеников, избитых погаными за христианство, презришь слезы сирот и вдовиц и поедешь с упрямством, то знай, что сын твой умрет на дороге».

CJvL Соловьев в «Истории России с древнейших времен» пишет: «Как бы то ни было, Иоанн не послушался: из Троицкого монастыря поехал в Дмитров, а оттуда — в Пешношский монастырь, где нашел другого заточенника — Вассиана Топоркова, монаха Иоасафова Волоколамского монастыря. Иоанн, помня, что Топорков был любим отцом его, зашел к нему в келью и спросил: „Как я должен царствовать, чтоб вельмож своих держать в послушании?“ Вассиан прошептал ему на ухо такой ответ: „Если хочешь быть самодержцем, не держи при себе ни одного советника, который был бы умнее тебя, потому что ты лучше всех; если так будешь поступать, то будешь тверд на царстве и все будешь иметь в руках своих. Если же будешь иметь при себе людей умнее себя, то по необходимости будешь послушен им“. Царь поцеловал его руку и сказал: „Если бы и отец мой был жив, то и он такого полезного совета не подал бы мне!“»