На место Сигезбека был формально назначен Гмелин, получивший отпуск на родину, откуда он в Россию уже не вернулся.

Карта путешествия С.П. Крашенинникова 1733–1742 гг. 1 — путь следования, 2 — города.

Только с уходом Сигезбека Крашенинников смог самостоятельно и в полном объёме заниматься ботаникой. Более всего он, по-видимому, был занят описанием и выращиванием сибирских растений из семян, доставленных из путешествия. Растения выращивались и в Академическом саду на Васильевском острове, и в Аптекарском огороде на Аптекарском острове, и в собственном саду Гмелина.

Академический сад в этот период фактически возглавлял Крашенинников. Ему более всего досаждали хозяйственные заботы, с которыми не могли справиться предшественники. Отсутствие настоящих теплиц, протекающие крыши «ботанического дома» и валившийся забор — всё это было хроническим при крайней ограниченности средств, отпускаемых академической Канцелярией. Так и не добившись постройки сносной оранжереи, Крашенинников испросил у Академии разрешения снять оранжерею расположенного поблизости Шляхетского корпуса в саду Меньшикова дворца.

Здесь Крашенинников вёл обычную в те времена работу, расширяя коллекцию выращиваемых растений и составляя разного рода каталоги: «Генеральный индекс», «Каталог тепличных растений» и ежегодный «Перечень семян». Всё это делалось вполне на уровне европейских садов, хотя и в сравнительно более скромном масштабе.

Ко времени работы Крашенинникова в саду относится напечатанная им в «Комментариях Академии» в 1750 г. без подписи статья «Описание редких растений». Статья сопровождалась хорошими рисунками и по превосходному описанию растений, несомненно, была выше обычных в то время работ подобного типа. Были описаны в ней растения коллекции Стеллера, привезённые с Камчатки и Аляски, коллекции Гобиля — из Пекина, Гербера — с Дона. Описанные растения происходили из столь различных и отдалённых местностей, что это характеризует достаточно высокий уровень автора.

После того как Крашенинников возглавил ботанический сад, научная работа в нем значительно улучшилась. Он внёс в Академию проект об изучении растительности России. Он просил Канцелярию организовать сборы семян во всех губерниях страны. Сборщикам Крашенинников рекомендовал обращать внимание на местонахождение растений, сообщать сведения о времени сбора семян. Он понимал необходимость обмена семенами с другими ботаническими учреждениями мира, чтобы и «с чужестранными ботаниками содержать переписку и мену семенами». Сделал он также попытку определить в садовые ученики двух человек из академической гимназии, которые «для ботанического сада способнейшими садовниками быть могут, нежели обыкновенные садовники, которые умеют водиться только с некоторыми деревьями и душистыми цветами». Надо заметить, что этот проект можно было реализовать тем более успешно, что, по настоянию Ломоносова, в 1748 году ректором академической гимназии был назначен Крашенинников. Ему удалось провести великолепный интродукционный эксперимент с семенами, собранными в разных географических пунктах: Америке, Камчатке, Китае, на Дону. Возможно, это были первые географические посевы в России.

В эти годы Крашенинников много работает над закладкой нового сада. Следуя устным указаниям Канцелярии, Крашенинников и ботаник Гобенштройт «осмотрели места здешнего Васильевского острова» и в рапорте указали, что «способнейшего к тому места сыскать не можно, как кадетский огород, который за Малою перспективою, между 7-й и 9-й линиями находится, ибо там по обширности места можно быть саду и строению, не постыдному Императорской Академии наук, к тому же и земля там плодородна и вода внутри саду». Но на это место Васильевского острова сад перенесён не был.

Крашенинников стремился поддерживать связи с крупными учёными, и поэтому он пишет письмо самому Линнею. Именитый ботаник прислал незамедлительный ответ: «Славнейшему мужу, достойному Степану Крашенинникову, Петербургскому профессору ботаники и натуральной истории шлёт нижайший привет Карл Линней. Любезное твоё письмо от 7 декабря я получил, славнейший муж, я очень благодарен тебе за него, а так же за присланные гербарии, особенно за твою лунарию...» Таким образом, нам открылась ещё одна связь, и проявился новый узор бесконечных арабесок ботаники.

Известно, что М.В. Ломоносов относился к С.П. Крашенинникову с большой любовью. Именно он рекомендовал к опубликованию главный труд Крашенинникова — «Описание земли Камчатской». В октябре 1751 года он писал в Канцелярию Академии наук: «Присланную ко мне сентября 24 дня при ордере книгу, сочинённую профессором Крашенинниковым, называемую “Описание земли Камчатской” свидетельствовал, которую признаю за достойную напечатания ради изрядных об оной земли известий».

Свои ботанические исследования Крашенинников проводил и в окрестностях Санкт–Петербурга. В одном из документов, датированном 1749 годом, он испрашивает у Канцелярии четырёхвёсельную лодку с рабочими, которые бы могли носить «собираемые травы и выкапываемые для саду коренья», из чего мы видим, что он организовывал поисковые экскурсии не только для изучения растений в природе, но сбора живых экземпляров для пополнения коллекции.

После отъезда Гмелина в Германию (1749) оборвалась связь между первыми ботаниками Петербургской Академии. Однако Крашенинников уже не нуждается в опеке и наставниках. С 1750 года он сам становится полноправным членом Академии.

В 1752 году Крашенинников предпринял новое путешествие. Свидетельством тому является рапорт в Канцелярию Академии наук, в котором был намечен маршрут его экспедиции. «Намерен я, — говорится в рапорте, — для ботанических обсерваций ехать отсюду до Шлюшенбурга и от Шлюшенбурга по Ладожскому каналу до старой Ладоги и до Новгорода. Того ради Канцелярию Академии покорно прошу, чтоб о пропуске меня, переводчика Щепина и будуче при мне людей повелено дать пропуск на один из перевозных щерботов с бечевою и мачтою, а людей при нас четыре человека работников, которые будут тянуть бечевою, двое из Ботанического сада и двое из истопников гимназических, да один гимназист из сирот. Профессор Степан Крашенинников».

На этот рапорт И.–Д. Шумахер накладывает длинную, но разрешающую резолюцию, и Крашенинников получает возможность изучить растения Ингерии. «Понеже, — говорится в резолюции, — при Академии давно принято намерение о сочинении исследования и описания зверям, травам и камням, рудам и прочего в Российской Империи обретающемуся, которое исследование в некоторых провинциях произведено, а в других поныне не учинено и как оное дело есть нужное, полезное и достохвальное, которое без продолжения оставить никак не возможно и для того в Канцелярии Академии наук определено: к продолжению того назначить профессора ботаники господина Крашенинникова, чтоб он в нынешнее время, сколько возможно допустит, начало описания растущих трав в Ингерманландии определил и оное бы описание сочинил наподобии учинённого им Камчатского описания, а для вспоможения придан ему быть имеет переводчик Щепин и некоторые ученики, о чём оному господину профессору Крашенинникову и объявлено в Канцелярии».