Вследствие усобицы между Сахиб Гиреем и Ислам Гиреем крымское ханство было разделено между соперниками. Ислам Гирей был убит ногайскими татарами и Сахиб Гирей остался единственным ханом. В 1551 году он был убит племянником Дев лет Гиреем, бывшим при Саадет Гирее официальным наследником хана. Сахиб Гирей после тюремного заключения отправил его в Стамбул, из которого он вернулся в Крым с заданием султана убить старого хана. Новый хан Девлет Гирей I в 1552 году организовал свой первый набег на Москву. В июне крымские отряды подошли к Туле и попытались взять город приступом. Тульский гарнизон воеводы князя Григория Темкина отбил приступ, а в тот же день к городу подошли основные русские войска, которые догнали и основательно потрепали отступивших татар. Следующий крымский набег на русские земли произошел летом 1555 года. Шестидесятитысячное татарское войско дошло до Тулы, где произошла кровопролитная битва на Судьбищах, после которой татарское войско повернуло назад. В это же время недалеко от Кызыкермена татарами строятся крепости Бургункермен и Асламкермен.

В начале 1550-х годов представитель знатного княжеского рода, Рюрикович Дмитрий Вишневецкий начал строительство крепостей в устье Днепра, чтобы закрыть крымским татарам дорогу на Украину и Польшу. «На острове Хортица, против Конских Вод, около крымских кочевий» была построена крепость, которая дала начало Запорожской Сечи, составившейся из казаков, живших в низовьях Днепра, за порогами. Польский король Сигизмунт-Август поручил Вишневецкому охрану границ польских и украинских земель от набегов крымских татар.

Формально Крымское ханство было союзником Польско-Литовского государства против Москвы, что, впрочем, не мешало татарам в 1489, 1494, 1499, 1500, 1502, 1508, 1509, 1524 годах совершать опустошительные набеги на земли Подольского, Галицкого, Волынского, Киевского воеводств, принадлежавших тогда Литве. Польский король писал крымскому хану, что он, король, Вишневецкого на Днепр не посылал, а только поручил ему охранять границу. Польско-Литовское государство не хотело широкомасштабной войны с Крымским ханством. Дмитрий Вишневецкий, ставший запорожским кошевым атаманом, обратился к московскому царю Ивану IV Васильевичу с предложением совместной борьбы с общим врагом — Крымским ханством.

В марте 1556 года военный отряд, составленный из путивльских казаков и возглавляемый воеводой — Дьяком Ржевским, соединившись на Днепре с черкасскими и каневскими казаками, прошел к татарской крепости Исламкермен, но не стал ее брать. Русские осадили и взяли Очаков, побив турецко-татарское войско и освободив много славянских пленных, и стали возвращаться назад. За ними в погоню пошли турки из гарнизонов Очакова и Тягина с татарской ордой, догнали, в днепровских камышах попали в казацкую засаду и вернулись назад ни с чем. После этого отряд Ржевского у Исламкермена догнало крымско-татарское войско во главе с калгой, осадило казаков на днепровском острове, шесть дней пыталось разбить их, не смогло и тоже вернулось назад. Казацкий отряд благополучно вернулся в Путивль.

Осенью 1556 года отряды Вишневецкого снова осадили и взяли Исламкермен, а пушки из этой крепости перевезли в Хортицкий замок. Крымский хан пригласил Дмитрия Вишневецкого перейти к нему на службу, а после его отказа зимой собрал войска и в январе 1557 года три недели безуспешно осаждал запорожскую крепость на Хортице. Войско хана понесло большие потери и отступило. Летом 1557 года объединенные турецко-татарско-румынские войска осадили Хортицкий замок. Когда кончились продукты, Вишневецкий с казаками оставил крепость и ушел в Черкассы. Не получая никакой помощи от Польско-Литовского государства, Вишневецкий приехал в Москву, где принял присягу вечной службы московскому царю, получил в вотчину город Белев с округой и большое денежное жалованье.

В начале 1558 года двадцатитысячное татарское войско во главе с калгой напало и разгромило Брацлавское воеводство, Волынь и Подол. Забрав сорокатысячный полон, татары спокойно ушли за Перекоп.

Московский царь Иван Грозный послал грамоту и послов польскому королю с известием о том, что Москва прервала все отношения с Крымом и предложил союз Польше и Лит против Крымского ханства, не выдвигая никаких территориальных претензий. Он сообщил, что собрано большое московское войско во главе с Вишневецким для похода на Крым. Однако польский король Сигизмунт-Август после длительных переговоров вместо союза с Московским государством возобновил союз с Крымом, направленный против Москвы. Объединенного удара по Крымскому ханству не получилось, хотя наиболее удобного случая разгромить Орду, ослабленную за сухой, голодом и мором и представиться не могло. Вишневский пошел в поход на Крым с небольшим отрядом. Основные московские силы были заняты на Балтике, где разгоралась Ливонская война. Вишневский прошел к Перекопу, где его ждало войско крымского хана. Сил не хватало, Вишневский подождал встречи с отрядом Ржевского и пошел в Исламкермен. Он планировал обойти Перекопскую крепость и захватить Гезлев-Евпаторию, единственный морской порт Крымского ханства, но неожиданно был отозван в Москву. Летом 1559 года план Вишневецкого был исполнен: восьмитысячное московское войско во главе с воеводой Данилой Адашевым на стругах от Кременчуга спустилось по Днепру и вошло в Черное море. Захватив два турецких корабля, русский отряд высадился на западном побережье Крыма. Разбив татарский заслон, отряд Адашева две недели опустошал крымское побережье и, «нагнав великого страху», благополучно вернулся домой.

После серии этих походов крымский хан прислал посла к московскому царю с предложением мира, с чем Иван IV согласился, предупредив хана, что «русские люди узнали дорогу в Крым и полем и морем». В марте 1564 года хан и царь обменялись грамотами. Русская грамота гласила: «Запись, на которой царь Иоанн Васильевич присягал крымскому царю Девлет Гирею пред Крымским в Москве послом Янболдуем и пред гонцом Ащибашем Фрухом, о бытии ему Государю с царем в дружбе и согласии бесхитростно, с тем, чтоб Девлет Гирей Российскому послу по доставленному к нему списку на шертной грамоте шерть дал; обязуясь по получении оной, и свою таковую договорную слово в слово написать грамоту: о размене с обоих сторон прежних послов, и о присылке в Крым послом Боярина Морозова с большими подарками». Дмитрий Вишневецкий вернулся на Хортицу. Впоследствии он участвовал в молдавской усобице, был захвачен, выдан Турции и зверски замучен в Стамбуле по приказу турецкого султана.

В 1552 году Московское царство завоевало Казанское ханство, в 1556 году — Астраханское. Оттоманская Порта, хотевшая распространить свое влияние как можно дальше на север, решила восстановить мусульманские государства на Волге. В 1569 году семидесятитысячное татарско-турецкое войско во главе с крымским ханом Девлет-Гиреем и турецким пашой Каффы Насимом совершили неудачный поход на Астраханское ханство. Крымский хан не хотел усиления турецкого присутствия на исконных татарских землях и к Астрахани янычары и татары долго шли по безводным степям и пришли совершенно измученными в середине сентября, без припасов. С другой стороне к Астрахани подходило стотридцатитысячное московское войско воевод Ивана Вельского и Петра Серебряного. Янычары не захотели ни сражаться, ни зимовать и ушли домой. С идеей турецкого расширения на север было временно покончено. Тогда же Ногайская Орда распалась на Ногаи Большие, улусы которых кочевали в Прикаспии, и Ногаи Малые, местом кочевки которых было пойма Волги и Приазовье. В первой половине XVII века Малые Ногаи разделились на Буджакскую, Едичкульскую, Ембулуцкую и Едисанскую Орды, кочевавшие в Северном Причерноморье.