Тициан был одним из первых в мировой живописи, кто раскрыл богатство светотеневых эффектов, структурообразующую роль тени при построении композиции и четко провел разграничение между внутренним рисунком, выражающим идею, и рисунком внешним, сотворяющим форму. Позднее его новаторские находки будут развиты Караваджо и Рембрандтом.

Работа над картиной продолжалась после смерти заказчика по настоянию его жены Елизаветы Квирино, красивой и высокообразованной женщины, с которой были дружны поэты Бембо и Делла Каза, причем от последнего, тогдашнего папского нунция, она имела внебрачного ребенка. Помимо ее портрета, Тициан запечатлел заказчицу в образе стоящей на пьедестале весталки, держащей в руке статуэтку языческого божества.

Впоследствии Тициан снимет с картины копию для Филиппа II, который узнал о ее шумном успехе в Венеции. Известно, что испанский король заложил монастырь-дворец Святого Лаврентия в Эскориале. В декабре 1567 года полотно с усиленными в нем ночными эффектами и в несколько измененном варианте было отправлено в Испанию. Исчезла величественная римская колоннада, увеличено число преторианцев в шлемах с алебардами, появилась лошадь, с ужасом смотрящая на сцену казни. А вот оказавшаяся среди толпы истязателей и живодеров собака, не выдержав дикого зрелища, отвернулась.

В испанском варианте поднятая рука христианского мученика не уводит за пределы земного и взывает не к небу, а к справедливости на земле. Вместо разверзшихся небес с лучами божественного света на картине даны массивная арка, через которую проглядывает месяц, слабо освещающий ночное небо, и два летящих белокрылых херувима с венками. Основное освещение исходит от полыхающих на ветру факелов. Голландец Корт под наблюдением автора сделал с картины гравюру с посвящением королю Филиппу, которое читается на пьедестале статуи весталки.

В сопроводительном письме Тициан писал: «Я высоко ценю желание Вашего Величества получить картину с запечатленным образом святого Лаврентия. Вы бы давно имели эту работу, если бы не моя медлительность, недомогание и вдобавок ко всему смерть Вашего посла. Я понимаю, что Вашему Величеству хотелось бы иметь больше картин, которые отразили бы житие и деяния святого. Прошу Вас сообщить мне, сколько нужно таких картин и какого размера, ибо весь цикл мог бы состоять из 6, 8 или 10 полотен». К их написанию Тициан намеревался привлечь своего главного помощника Денте и учеников — сына Орацио и племянника Чезаре, которым уже можно было вполне доверять самостоятельную работу. Но идея так и осталась неосуществленной.

Выше отмечалось, что Вазари не понял появившихся перемен в работах Тициана этого периода. Увидев в венецианской церкви Сан-Сальваторе «Преображение» и «Благовещение», он так отозвался о картинах: «…хотя в них и много хорошего… они не обладают тем совершенством, которым отличаются другие его творения». Известно, что над реконструкцией центрального и боковых алтарей в церкви Сан-Сальваторе трудился Сансовино. Он, вероятно, и привлек Тициана к работе над запрестольными образами через своих заказчиков.

Над центральным алтарем церкви выделяется необычной яркостью своего цветового решения «Преображение». Свет на картине излучает фигура Христа, а по обеим сторонам изображены ветхозаветные пророки Моисей и Илия. Внизу видны три апостола, втянутые в вихрь, порожденный божественным сиянием. Запрестольный образ написан в свободной манере открытыми мазками, и поначалу даже создается ощущение некоей его незавершенности.

В правом боковом алтаре помещено «Благовещение», резко отличающееся от всех предыдущих картин Тициана, написанных на эту тему, как по живописному решению, так и по содержанию запечатленного события. Оно разнится с традиционными иконографическими канонами. На картине показан не столько акт Благовещения, сколько уже свершившаяся Инкарнация — зачатие Христа. Благовещающий ангел стоит не с символической белой лилией, а со скрещенными на груди руками перед свершившимся фактом. Позади ангела возвышаются мощные античные колонны. В Деве Марии нет и тени растерянности от неожиданной благой вести. Она держит в одной руке книгу, а другой, приподняв головную накидку, всем своим видом показывает, что полностью осознала божественный посыл и зачала, когда на нее в потоке яркого света в окружении сонма летящих ангелов снизошел Дух Святой в виде голубя. Рядом с Марией стеклянная ваза с розами как символ девственной чистоты и непорочности. Появлению над цветами роз языков пламени дает объяснение полустершаяся надпись внизу под вазой: Ignis ardens non comburens— «Огонь горящий, но не опаляющий», как об этом сказано в Ветхом Завете (книга «Исход»). Этой надписи вторит виднеющаяся на дальнем плане картины Неопалимая Купина, которая является прообразом и тайной Богоматеринства, сочетания в Богоматери девства и материнства, пламенной любви к Богу и людям. Цветовая гармония картины основана на сочетаниях голубых, красных и золотистых оттенков, нанесенных сильными прерывистыми мазками, которые размываются в сумеречном свете.

Несколько ранее Тицианом было уже написано подобное «Благовещение» (Неаполь, музей Каподимонте). На этой картине ангел с протянутой рукой оповещает Марию о предстоящем акте Инкарнации, и она покорно воспринимает благую весть со скрещенными руками на груди. В той композиции основание мощного архитектурного декора находится за спиной Марии.

Современники не поняли и не оценили по достоинству то новое, что несли в себе эти творения. Вероятно по этой причине венецианское «Благовещение» художник поспешил подписать дважды: Titianus fecit fecit(Тициан сделал, сделал), словно опасаясь, что кто-то может усомниться в его авторстве. Непонимание, а порой и доходившие до него разговоры о том, что он якобы выдохся, огорчали стареющего мастера. Более того, длительное отсутствие из-за поездок в Рим и Аугсбург поколебало непререкаемый авторитет Тициана как главы венецианской школы, и многие официальные заказы (Дворец дожей, Скуола Сан-Рокко, церковь Сан-Себастьяно) были переданы его молодым соперникам. Все это привело к тому, что Тициан все более замыкался и уходил в себя. Даже Аретино с Сансовино не смогли вывести его из состояния подавленности духа, и он недели напролет не покидал дом и мастерскую. Свои тогдашние настроения художник выразил в большом «Распятии» (Эскориал, монастырь), о котором имеется упоминание в его письме Филиппу II в сентябре 1554 года как о работе, исполненной глубочайшей веры (opera devotissima).

Пожалуй, это самая впечатляющая картина Тициана о трагедии непонимания и одиночества. Оставленный всеми распятый Христос принимает мученическую смерть на кресте во искупление людских грехов, но никто его не оплакивает. Видно, как палачи спешно удаляются с места казни. Угасает день, и угасает жизнь распятого Христа. Его прощальный взгляд встречается лишь с пустыми глазницами черепа праотца людей Адама, нашедшего последний приют на Голгофе. Трагический диалог жизни со смертью будет терзать Тициана до скончания его дней. Написанное им свободными мазками прекрасное тело умирающего Христа передает такой накал напряжения, что бесстрастное небо, не выдержав, озаряется разрядами молний. Еще мгновение, и послышатся мощные раскаты грома, пойдет дождь. Создается впечатление, что одна только природа оплакивает смерть Спасителя.

В середине июня Тициан узнал радостную весть — он стал дедом. Отложив все дела, он отправился в Серравалле, чтобы поздравить дочь с первенцем. По дороге он заехал в Кастель-Роганцуоло, где дописал последнюю часть триптиха — апостола Павла с мечом. Работа была предназначена для собора в Серравалле, где жили молодые. Тициан провел у них несколько дней, а затем поехал на родину в Пьеве ди Кадоре, чтобы свидеться с братом и решить на месте дела, связанные с торговлей лесом и зерном. Для местной церкви он написал алтарную картину «Кормящая Богоматерь со святыми Андреем и Тицианом». Как отметил в ранее упоминавшемся сочинении друг художника литератор Вердидзотти, в образе Богоматери угадываются черты дочери Лавинии, святому Тициану приданы черты сына Помпонио, брат Франческо с длинной бородой узнаваем в святом Андрее. Себя же Тициан изобразил слева коленопреклоненным старцем с посохом святого Тициана. Во время очередного посещения родных мест Тициан внес в картину несколько исправлений, обогатив митру и мантию святого. Картина дважды выкрадывалась из церкви. Последний раз в 1971 году злоумышленники срезали ее с подрамника, но вскоре она была найдена.