Мочевая кислота является мощным антиоксидантом и присутствует в высоких концентрациях в организме человека. Исследования на экспериментальных моделях болезни Паркинсона на животных показали, что этот метаболит обладает способностью ослаблять гибель дофаминовых нейронов, благодаря активации антиоксидантных систем и сигнальных путей, защищающих клетки от программированной смерти (апоптоза) (30). Предполагается, что мочевая кислота устраняет окислительный стресс, который развивается в дофаминовых нейронах при воздействии нейротоксинов. Защитная роль этого метаболита в развитии болезни Паркинсона подтверждается клиническим исследованием, показавшем, что повышенный уровень мочевой кислоты в крови на 40% снижал риск развития этого неврологического заболевания у мужчин (31). В другом исследовании было установлено, что мужчины с высоким уровнем мочевой кислоты в крови, имели на 57% ниже вероятность развития болезни Паркинсона, по сравнению с теми, кто имел низкие концентации этого метаболита (32). Однако, у женщин такой связи обнаружено не было (33). В то же время, в недавнем клиническом исследовании было показано, что повышение уровня мочевой кислоты, вызванное приемом инозина, замедляло развитие болезни Паркинсона на ранней стадии только у женщин, и этот эффект не наблюдался у мужчин (34). Возможно, отсутствие клинического эффекта у мужчин обусловлено более слабой способностью инозина повышать уровень мочевой кислоты в их организме, и тем самым недостаточной эффективностью этого метаболита нейтрализовать нейротоксины в головном мозге.

В настоящее время считается, что длительный и постепенный процесс гибели дофаминовых нейронов у больных болезнью Паркинсона обусловлен окислительным стрессом. Окисление дофамина может привести к образованию различных токсичных метаболитов кислорода, а мочевая кислота способна их инактивировать. Кроме того, показано, что мочевая кислота может предотвращать развитие повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, и тем самым уменьшать поступление токсических метаболитов в мозг (35).

Анализ пяти независимых эпидемиологических исследований показал, что у людей с высокой и умеренной физической активностью риск развития болезни Паркинсона снижался в среднем на 34%, по сравнению с теми, кто вел малоподвижный образ жизни (36). При этом важную роль играл возраст, когда человек начинал вести физически активный образ жизни. В исследованиях американских ученых обнаружилось, что умеренные или интенсивные физические нагрузки в возрасте 35-39 лет на 38% снижали риск развития болезни Паркинсона в пожилом возрасте, подтверждая гипотезу о том, что физическая активность может значительно замедлить процесс развития этого неврологического заболевания (37). В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Паркинсона, обнаружена биологическая основа такого эффекта двигательной активности. Показано, что физическая нагрузка вызывает усиление синтеза нейротрофических гормонов, которые усиливают пролиферацию клеток предшественников дофаминовых нейронов, а также наблюдается улучшение кровоснабжения в черной субстанции, благодаря увеличению количества новых капилляров (38).

В процессе развития болезни Паркинсона происходит активация клеток микроглии, которые являются макрофагами центральной нервной системы. Этот тип иммунных клеток способен выделять различные нейротоксические цитокины и, при чрезмерной активации, может вызвать гибель дофаминовых нейронов. Поэтому была высказана гипотеза, что длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов может затормозить развитие нейродегенерации и снизить риск развития болезни Паркинсона. Действительно, длительное наблюдение за образом жизни 44057 мужчин и 98845 женщин, проведенное американскими учеными, обнаружило, что регулярное употребление нестероидных противовоспалительных препаратов (не менее двух раз в неделю) снижало риск развития болезни Паркинсона на 45% (39). Однако, анализ данных, полученых в ряде других эпидемиологических исследований, показал, что только прием ибупрофена стабильно снижал риск развития этого неврологического заболевания (в среднем на 27%) у тех людей, кто по разным причинам регулярно принимал этот препарат в течение длительного времени (40). Эксперименты на животных показали, что ибупрофен способен снижать активность клеток микроглии и защищать дофаминовые нейроны от гибели (41). Учитывая, что этот нестероидный противовоспалительный препарат также способен снижать риск развития болезни Альцгеймера (42), его нейропротективные эффекты требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, можно заключить, что риск развития болезни Паркинсона связан со множеством факторов окружающей среды, образом жизни, особенностями диеты, влиянием пестицидов по роду деятельности и многими другими.

Хорошо известно, что накопление измененных форм альфа-синуклеина тесно связано с гибелью дофаминовых нейронов и является биологическим маркером болезни Паркинсона. Анализ гена SNCA, который кодирует альфа-синуклеин, показал, что различные его мутации способны изменять биологические свойства этого белка и его способность формировать патологические комплексы в дофаминовых нейронах. Некоторые мутации в гене SNCA усиливают синтез альфа-синуклеина или нарушают его транспорт в клеточные системы, где происходит его разрушение (43).

Большую роль в развитии болезни Паркинсона играет нарушение жизненого цикла митохондрий. Установлено, что мутации в гене PINK, который кодирует фермент серин-треониновую киназу, вызывает нарушение процессов разрушения поврежденных митохондрий в клетке (митофагия). Накопление неэффективно работающих митохондрий приводит к значительной продукции токсичных метаболитов кислорода и, в конечном счете, гибели дофаминовых нейронов.

Сходным образом, нарушение процессов очистки клеток от нефункциональных белков (аутофагия) также может значительно повышать риск раннего развития болезни Паркинсона. Показано, что наследственный дефект в гене ATP13A2 часто выявляется у пациентов с семейной формой болезни Паркинсона. Белок, кодирующийся этим геном, контролирует нормальную функцию лизосомальных ферментов, и его уровень значительно снижен в дофаминовых нейронах черной субстанции у пациентов с мутацией гена ATP13A2. Предполагается, что инактивация этого гена вызывает снижение протеолитической активности лизосомальных ферментов, накопление токсичных белков и гибель дофаминовых нейронов (44).

Мутация в гене GBA1, который кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, широко распространена среди пациентов с болезнью Паркинсона. От 5 до 25% пациентов страдающих от этой болезни имеют дефект по этому ферменту, который тесно связан с регуляцией обмена альфа-синуклеина, работой лизосом и митохондриальной функции. У людей с мутацией по этому гену болезнь обычно развивается в более молодом возрасте и быстро прогрессирует (45).

Связь между пониженной способностью ощущать запахи и последующим развитием болезни Паркинсона была установлена в ряде клинических исследований. Обследование 361 здоровых братьев и сестер, чьи родители страдали болезнью Паркинсона показало, что 40 из них имели пониженную способность ощущать запахи, и спустя 2 года у 4 человек из этой группы были выявлены нарушения в дофаминовой системе черной субстанции и полосатого тела, а также клинические признаки этого неврологического заболевания. Предполагается, что у людей с пониженной способностью ощущать запахи, не обусловленной хроническими воспалительными процессами в пазухах носа, риск развития болезни Паркинсона может достигать 10% (46). В другом исследовании было установлено, что выраженное снижение обоняния в 4.3 раза повышало риск развития болезни Паркинсона, по сравнению с теми, кто не имел такого нарушения (47). Это наблюдение было подтверждено при посмертном анализе мозга пожилых людей, не имеющих клинических признаков болезни Паркинсона, но прошедших тестирование на остроту обоняния. Была обнаружена связь между накоплением телец Леви, состоящих из патологических форм альфа-синуклеина, и нарушением обоняния. Исследование показало, что у людей с наиболее слабым обонянием тельца Леви были обнаружены в 17.4% образцах мозга, по сравнению с 1.8% у тех, кто имел нормальную способность различать запахи (48).