Выделяют несколько типов антагонистов.

Если агонист и антагонист конкурируют за связывание с одним и тем же рецептором, то антагонист называют конкурентным (блокатор). При этом взаимодействие агониста и антагониста дозозависимо: увеличение дозы агониста позволяет преодолеть блокаду, вызванную антагонистом, и получить прежний эффект при условии большей концентрации.

Рис. 4. Образование комплекса лекарство – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов лекарство – рецептор. Обычный способ представления взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и биологической реакцией – это кривая «доза (концентрация) – эффект». Пример конкурентного антагонизма. Агонист А вызывает определенный эффект. Если он вводится на фоне антагониста (В), то прежний 100 % эффект достигается в большей концентрации

При этом виде антагонизма ЛС-антагонист связывается с участком рецептора, отличным от сайта связывания агониста, но изменяет структуру сайта связывания агониста и таким образом снижает сродство агониста. Практически при введении неконкурентного антагониста уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист. В результате эффективность агониста снижается, и увеличение концентрации агониста ее уже не восстановит.

Вопрос

Непонятно, куда исчезают рецепторы при неконкурентном антагонизме? Здесь написано, что их становится меньше.

Все рецепторы остаются на месте, но неконкурентный антагонист связывается с рецептором Х, а изменяет сродство рецептора Y к агонисту, который перестает с ним, рецептором Y, связываться. Поэтому даже если увеличить концентрацию агониста, эффект не возрастет, так как связаться с рецептором Y нет возможности.

Рис. 5. Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается с иным рецептором, чем рецептор агониста. При этом уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист

При этом типе антагонизма две различные молекулы действуют на разные рецепторы и производят физиологически противоположные эффекты.

Согласно современным представлениям, рецептор существует в двух состояниях: Ra (активное) и Ri (неактивное), – которые находятся в равновесии, то есть рецепторы спонтанно (конститутивно) могут изменять свое состояние. В обычных условиях рецепторы предпочитают неактивное состояние Ri, поэтому равновесие без стимуляции сдвинуто в сторону неактивного состояния, и в отсутствие агониста сигнал не генерируется или генерируется очень слабый, т. е. рецептор не проявляет конститутивной активации.

Полный агонист связывается преимущественно с конформацией Ra и сдвигает равновесие в сторону преобладания Ra, что приводит к генерации ответа.

Частичный агонист, кроме сродства с Ra, обладает некоторым (меньшим) сродством с Ri и связывается с обеими формами рецептора, при этом равновесие смещается в сторону Ra, но в меньшей степени, чем в случае с полным агонистом. Очевидно, что ответ на частичный агонист не достигнет максимального значения даже при насыщающих концентрациях (часть рецепторов будет занята, но не активирована), в результате возникает субмаксимальный ответ.

Конкурентный антагонист связывается с Ra и Ri с одинаковым сродством, соответственно, при этом равновесие не нарушается и реакция не генерируется, но антагонист препятствует связыванию агониста Ra с рецептором, т. е. реакция на агонист снижается.

Инверсированный (обратный) агонист имеет высокое сродство с состоянием Ri, он стабилизирует рецептор в неактивной конформации, поэтому он будет уменьшать количество даже спонтанно активируемых рецепторов. Инверсированные агонисты применяют в основном как блокаторы рецепторов.

Рис. 6. А) Полный агонист вызывает зависящий от концентрации ЛС эффект. Увеличение концентрации агониста будет усиливать биологический ответ до тех пор, пока не будут заняты все доступные рецепторы. Б) Частичный агонист, несмотря на взаимодействие со всем пулом рецепторов, не может вызвать ответ, равный действию полного агониста. В) На фоне частичного агониста необходима более высокая концентрация полного агониста для получения максимального ответа. Таким образом, частичный агонист является антагонистом полного агониста

Вопрос

Получается, что частичный агонист при одновременном введении с полным агонистом уменьшает эффект последнего?

Да, это так. Частичный агонист может быть антагонистом полного агониста. Это видно на рис. 6. Наркотические анальгетики (опиоиды) при передозировке вызывают угнетение дыхания, что требует срочного введения антагонистов. До создания полных антагонистов опиоидов при отравлении ими с успехом применяли частичный агонист опиоидных рецепторов налорфин.

Для сравнительной оценки агонистов используют параметры «активность» и «эффективность». Активность – это мера дозы, необходимая для получения ответа. Эффективность – это максимальный ответ, который может вызвать ЛС. Например, ЛС А снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 5 мг, а ЛС B снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 10 мг. Препараты А и B обладают одинаковой эффективностью, но препарат А активнее.

Доза ЛС, вызывающая 50 % максимального ответа, обозначается как ED₅₀.

Вопрос

Зачем иметь несколько препаратов с разной активностью?

Почему не оставить самый активный?

Активность не единственный фактор, влияющий на выбор ЛП. Например, если препарат А имеет меньшую активность, чем препарат Б, но остается в организме дольше, это обеспечивает меньшую частоту приема и лучшую приверженность пациента к лечению.

Рис. 7. ЛС А и В обладают одинаковой эффективностью, но А активнее. ЛС С уступает А и В по активности и эффективности

Каждая функционирующая молекула в организме является потенциальным местом действия ЛС. Мишени, посредством которых действуют ЛС, включают:

• рецепторы;

• ферменты;

• транспортные системы.

Рецепторная эпоха действия ЛС началась с выдвижения гипотезы рецепторов Паулем Эрлихом. Его знаменитую доктрину: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, если они не связаны), возможно, сегодня следует перефразировать: corpora no agunt quia ixata (вещества действуют, потому что они связываются). В настоящее время можно назвать лишь несколько ЛС, которые действуют, не связываясь с рецепторными структурами в организме (например, мочегонное средство маннитол, активированный уголь при отравлениях).