Механизмы всасывания ЛС зависят от пути введения. Выделяют энтеральные и парентеральные пути введения.

Энтеральные пути введения. К энтеральным путям относят введение под язык, буккальное, внутрь (перорально), через зонд в желудок или двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Наиболее часто используют введение ЛС внутрь (в лекарственных формах: таблетки, капсулы, растворимые гранулы, настои, микстуры и т. д.). Чтобы абсорбироваться из ЖКТ, лекарство, принимаемое внутрь, должно выдерживать воздействие низкого pH в желудке и ферментов. Пептидные препараты (например, инсулин) особенно подвержены ферментативному разрушению и практически не принимаются перорально.

Слизистая оболочка полости рта имеет тонкий эпителий и богатую васкуляризацию, что способствует всасыванию; однако контакт обычно слишком короткий, а площадь слизистой мала для существенного всасывания ЛС. Для использования этого пути введения ЛС помещают между десной и щекой (буккальное введение) или под язык (сублингвальное введение), в этом случае контакт сохраняется дольше, усиливая абсорбцию. Важное преимущество сублигвального и буккального введений – это возможность избежать первичного всасывания в систему воротной вены и последующего метаболизма в печени. Однако небольшая поверхность всасывания ограничивает применение этого способа введения.

Всасывание ЛС в некоторой степени возможно в желудке, но основным местом всасывания является кишечник. Это обусловлено тем, что площадь всасывания в кишечнике, благодаря ворсинкам слизистой, очень большая, во много раз превосходит площадь слизистой ротовой полости и желудка. Важной особенностью клеток эпителия кишечника (энтероцитов) является наличие плотных контактов, которые фактически перекрывают проход веществ между энтероцитами, предотвращая парацеллюлярный транспорт, поэтому основной механизм всасывания в кишечнике – пассивная диффузия.

Обычно в желудке происходит интенсивный контакт между лекарством, принимаемым перорально, и жидкостями ЖКТ. Хотя желудок имеет относительно большую эпителиальную поверхность, его толстый слизистый слой и короткое время транзита ограничивают всасывание лекарств. Эти свойства желудка могут влиять на рецептуру лекарств и их поведение. Поскольку большая часть абсорбции происходит в тонкой кишке, опорожнение желудка часто является стадией, ограничивающей скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания лекарств), что объясняет, почему прием некоторых лекарств натощак ускоряет всасывание. Лекарства, влияющие на опорожнение желудка (например, атропин), также влияют на скорость всасывания других лекарств. Пища может усиливать степень всасывания плохо растворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разлагающихся в желудке (например, бензилпенициллина), или иметь незначительный эффект, или не иметь никакого эффекта.

Поскольку твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы) должны раствориться до того, как произойдет всасывание, скорость растворения определяет доступность лекарства для всасывания. Растворение, если оно происходит медленнее, чем всасывание, становится стадией, ограничивающей скорость. Изменение состава лекарственных форм, физико-химических свойств активного вещества (соль, кристаллическая или аморфная форма) могут изменить скорость растворения и, таким образом, общую абсорбцию.

Лекарства, вводимые ректально (per rectum), действуют быстрее, чем при пероральном введении, и имеют более высокую биодоступность (которую определяют как часть введенной дозы ЛС, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах). Причиной является отсутствие влияния кислоты желудка и ферментов кишечника, а также попадание части ЛС в кровь, минуя систему воротной вены. Ректальное всасывание приводит к тому, что большее количество препарата достигает системного кровообращения с меньшими изменениями в пути. Помимо того, что ректальное введение более эффективно, оно также уменьшает побочные эффекты некоторых лекарств, такие как раздражение слизистой желудка, тошнота и рвота. Этот путь введения удобен для введения ЛС в педиатрии, а также при невозможности принимать ЛС внутрь. Ректальное введение противопоказано после операции на прямой кишке или кишечнике, при ректальном кровотечении или пролапсе прямой кишки.

Таблица 3. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения

Парентеральные пути введения. Основными путями парентерального введения являются внутривенный, внутримышечный, подкожный. Реже используются интраартериальный, внутрикостный, эпидуральный, интратекальный и т. д. Лекарства, вводимые внутривенно, попадают в системный кровоток напрямую. Биодоступность ЛС при этом пути введения составляет 100 % (рис. 2).

Подкожное введение – это тип инъекции в подкожный слой или подкожную клетчатку. Подкожная клетчатка – это слой кожи, лежащий ниже дермы и эпидермиса. Лекарство, вводимое путем подкожной инъекции, всасывается медленно в течение определенного периода времени, поскольку подкожный слой не содержит большого количества кровеносных сосудов.

Внутримышечная инъекция – это тип введения, при котором ЛС вводят в крупную мышцу. Мышцы богаты кровеносными сосудами. Следовательно, всасывание препарата происходит быстрее, чем при подкожном введении.

Внутривенное введение – это инъекция ЛС непосредственно в кровяное русло. Этот тип введения должен выполняться специалистами с соблюдением условий стерильности. Это наиболее эффективный и быстрый путь введения, биодоступность при этом пути введения составляет 100 %.

Парацеллюлярный транспорт является основным путем доставки ЛС при парентеральном введении, т. е. ЛС из места введения в сосуды, а затем из крови в ткани попадают через пространства (поры) между эндотелиальными клетками сосудов. Однако в сосудистой сети есть органы и ткани, в которых эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу, не образуя пор. Более того, эндотелиальные клетки соединены между собой дополнительными «замками» – так называемыми плотными контактами. В этих местах сосудистая сеть образует барьеры для ЛС: гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, гематоплацентарный барьер. Через барьеры путем простой диффузии могут проникать только липофильные соединения.

Парентеральное введение ЛС технически сложнее энтерального. Для этого пути введения требуются условия асептики и антисептики, а также специальные навыки и/или обученный персонал.

Таблица 4. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения

Распределение характеризует движение ЛС из сосудистого русла, распространение по органам и тканям, в том числе и в орган-мишень. Подчинено распределение тем же принципам, которые определяют всасывание лекарств (например, степень ионизации, липофильность, размер молекулы, рН окружающей среды и т. д.). В плазме крови многие ЛС неспецифически связываются с альбумином и другими белками. При этом связанные с белком ЛС не могут покинуть сосудистое русло, так как большие молекулы белков не способны преодолеть эндотелиальный барьер путем пассивной диффузии или фильтрации. Таким образом, создается своего рода депо. Очевидно, что пока лекарство неспецифически связано с белком, оно не может оказывать фармакологические действие, а также метаболизироваться. Если пациенту прописаны два и более ЛС, они могут конкурировать за места связывания на белках в плазме, вытесняя друг друга. Это может изменять фармакокинетику ЛС по сравнению с монотерапией.

Содержание ЛС в органах определяется в первую очередь степенью кровоснабжения. Лекарства будут быстрее распределяться по областям тела с обильным кровоснабжением (например, сердце, почки) по сравнению с областями, которые получают мало крови (например, кожа, жировая ткань). С другой стороны, как только липофильные лекарство достигает жировой ткани, оно может оставаться в ней в течение достаточно долгого времени, пока его концентрация в плазме не снизится и лекарство не сможет двигаться «по градиенту концентрации» обратно в кровоток.