Бурное развитие молекулярных методов диагностики мутаций в последние два десятилетия XXI века превратили онкологию в одно из самых наукоемких и динамичных направлений всей медицины. Благодаря достижениям фундаментальных исследований появились два новых направления лекарственного воздействия на опухоль – таргетная терапия и иммунная терапия.

Первая – вследствие обнаружения молекулярных мишеней, определенных мутаций, возникающих на различных этапах опухолевой прогрессии.

Вторая – как раз за счет обнаружения механизмов ускользания опухоли от иммунного контроля.

Опираясь на новые подходы к лечению, на сегодняшний день удалось получить множество высокоэффективных препаратов, позволяющих добиваться настоящих прорывов в результатах лечения онкологических пациентов.

Давайте поговорим о них!

Начнем мы, пожалуй, с таргетной терапии. Той самой, что способна прицельно воздействовать на мутации опухоли, замедляя ее развитие или разрушая изнутри.

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений современного медикаментозного лечения в онкологии. Другими тремя являются гормональная терапия и химиотерапия, известные уже с прошлого века. А также иммунная, как уже было сказано, но ее мы более подробно коснемся чуть позже.

Таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства препарата в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли, а не просто препятствует размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия, разрушая ДНК всех клеток вообще, от чего больше страдают те, что делятся наиболее быстро – то есть опухолевые). Кстати, именно поэтому на химиотерапии у пациента часто возникают так называемые «пении» – лимфопении, лейкопении и другие ситуации, когда число тех или иных (или, увы, всех) клеток крови сильно снижется. Они тоже быстро делящиеся и принимают на себя серьезный удар.

Методы таргетной и химиотерапии могут даже использоваться совместно, когда комплексы лекарственных средств на основе таргетных молекул объединяются в биологический препарат, обладающий и таргетным, и цитотоксическим механизмом в «одном флаконе»¹².

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые нацелены или преимущественно нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток, и не присутствуют в нормальной ткани хозяина.

В настоящий момент уже разработаны таргетные препараты для лечения таких серьезных заболеваний как рак молочной железы, множественная миелома, лимфомы, рак предстательной железы, меланома, рак легкого и многие другие онкологические заболевания¹³. Более того, внутри одного только рака легкого (на самом деле множество разных типов опухолей объединены этим названием) встречается несколько драйверных мутаций, с которыми связано развитие и прогрессия рака. Мутация EGFR, ALK, ROS1, HER2, BRAF и многие другие.

Звучит сложно, не так ли? А для терапии при каждой из этих мутаций уже существуют эффективные препараты, а иногда и не по одному!

За каждой такой аббревиатурой кроется свой комплекс нарушений в генотипе и, что интересно, одни и те же мутации могут встречаться при раках совершенно разной локализации.

Например, мутация BRAF встречается при раке легкого, но намного чаще ее можно диагностировать у пациентов с меланомой кожи. Таким образом, препараты таргетной терапии, воздействуя на определенную мутацию, например, тот же BRAF (серин/треониновая протеинкиназа B-raf) – могут быть эффективными при опухолях разной локализации, но схожей природы! То есть являться своего рода универсальным препаратом (но только в случае наличия конкретной мутации и подтвержденной клинической эффективности).

Помимо уже перечисленных нозологий, мутацию BRAF также научились успешно обнаруживать у пациентов с колоректальным раком и все та же терапия BRAF-ингибиторами оказалась эффективной и у этих пациентов. При мутации BRAF, к слову, у нас в стране активно используется ряд препаратов зарубежной разработки – вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. Все они являются малыми молекулами, ингибирующими RAF-киназы опухоли и мешая ее росту.

У человека с онкологией и наличием данной мутации это клинически проявляется как уменьшение опухолевых очагов в размерах и темпах роста. Значительно продлевает жизнь пациента и улучшает ее качество¹⁴. А иногда даже приводит к полному исчезновению опухоли и клиническому излечению – полному ответу на терапию.

Несмотря на впечатляющее множество открытых мутаций и препаратов картина отнюдь не так хаотична, как может показаться на первый взгляд. Для упорядочивания и стандартизации подходов существуют, например, национальные клинические рекомендации, пересматриваемые Минздравом и каждый год включающие в себя всё новые и новые препараты и технологии. Конечно же, для каждого диагноза проработанные экспертами и клиницистами отдельно.

А устаревшие препараты и технологии нередко исключаются при обновлении таких рекомендаций, чтобы не создать документ, который никто не станет читать просто ввиду пугающих, а не интригующих объемов. Кипа же национальных рекомендаций за несколько лет – своего рода задокументированная эволюция лекарственных подходов к терапии того или иного заболевания. И важно, чтобы врач пользовался последними обновлениями, а подходы к терапии не были устаревшими, ведь это обесценило бы весь эффект от прогресса в области новых лекарственных разработок.

Продолжая тему таргетной терапии, если взять историческую ретроспективу – первые полноценные таргетные препараты появились еще в конце прошлого – начале текущего века. Связана их новизна с тем, что механизмы опухолевой трансформации были раскрыты лишь в конце ХХ века.

В 1976 году зарубежные исследователи M. Bishop и H. E. Varmus обнаружили первые онкогены. В 1982 году был клонирован первый мутированный онкоген H-ras, а в 1985 г. найдены первые 15 онкогенов. Затем, в 1987 году был выделен первый супрессорный ген RB1 из ретинобластомы. А уже к 2002 году ученые описали около 100 человеческих онкогенов и 15 супрессорных генов. К 2009 году их описанное число уже превысило 400 генов, а в 2011 году, с развитием методов секвенирования, позволяющих как бы «читать геном» с применением растущих вычислительных мощностей компьютеров, стало известно уже о 142 586 генных мутациях!¹⁵

Произошел переход на новый технологический уровень и огромный скачок. А чем больше ученые находили в опухолевых клетках потенциальных мишеней, на которые можно воздействовать точечно – тем быстрее развивалась и таргетная терапия.

Все это, кстати, совершенно созвучно персонализированной медицине – одному из главных направлений современной медицины. Ее идея строится на том, чтобы подбирать лечение исходя из клинической картины, основных показателей здоровья и даже особенностей образа жизни каждого отдельно взятого пациента, а не лечить всех одним и тем же средством, как приходилось делать многим предыдущим поколениям врачей, когда иных путей и альтернатив с доказанной эффективностью просто не существовало¹⁶.

Тем не менее, создание таргетных препаратов сильно отстает от темпов поиска и идентификации молекулярных мишеней, ответственных за свойства опухолевых клеток. Но таргетная терапия рака продолжает свое многообещающее развитие¹⁷. И, конечно, таргетные препараты разрабатываются не только зарубежом, но и у нас, в России!

Например, еще в 2019 году Минздрав России выдал разрешение на проведение клинического исследования безопасности и предварительной эффективности первого российского таргетного противоопухолевого препарата под рабочим названием «Алофаниб». Разработкой этого перспективного препарата занимается компания «Русские фармацевтические технологии» из Санкт-Петербурга – «Русфармтех», учрежденная группой инициативных ученых – представителей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO).