Из Неаполя Карл поехал в Рим и здесь узнал, что французская армия, перейдя Альпы, захватила Савойю и Пьемонт. Карл быстро собрал 50-тысячное войско, в июне 1536 г. вытеснил французов из Савойи и решил идти во Францию. Однако этот поход кончился так же неудачно, как и прежняя попытка Бурбона овладеть Марселем. Французы загодя разорили весь Прованс, так что нельзя было достать ни провианта, ни фуража. Страшная дизентерия опустошала ряды имперской армии. Франциск уклонялся от решительной битвы, предпочитая оборонительную войну. Потеряв до 20 тысяч человек умершими от болезней, Карл в сентябре вернулся в Италию. После этого взаимного обмена ударами противники стали искать пути к миру. В июне 1538 г. было заключено перемирие. Затем оба государя съехались в Эг-Морте и провели несколько Дней в дружеских развлечениях и пирах. Мир не был подписан, однако дружеские отношения между двумя государями сохранились.
В следующем году Франциск позволил Карлу пройти через свою территорию во Фландрию для подавления волнений в Генте. Две недели император гостил в Фонтебло, а потом ещё неделю провел в Париже. Положение в Нидерландах было очень серьёзным. Фламандцы сильно пострадали от войны с Францией, их возмущало равнодушие Карла к их интересам и его желание высосать из богатых нидерландских городов как можно больше денег. Восстание в Генте было первым предвестником великого национального восстания, охватившего Нидерланды четверть века спустя. Но на этот раз Карл одним своим появлением усмирил город. В феврале 1540 г. он торжественно въехал в Гент, наложил на него огромный штраф и велел построить в городе цитадель.
Из Нидерландов Карл в 1541 г. отправился в Германию на Регенсбургский рейхстаг, где была сделана ещё одна попытка примирения протестантов с католиками. Длительные прения окончательно убедили всех участников, что соглашение уже невозможно. Решение спорных вопросов было опять отложено до Вселенского собора. Император подтвердил постановление Нюрнбергского мира, фактически позволив протестантским князьям свободно продолжать реформацию в своих владениях.
Из Регенсбурга Карл поехал в Италию, с тем чтобы оттуда предпринять поход в Алжир. Была уже поздняя осень, и опытные люди советовали императору отложить своё предприятие, но он не согласился. В середине октября христианский флот добрался до Африки. Войска высадились на берег. Но в тот же вечер, прежде чем успели перетащить с судов пушки, снаряды и запасы провианта, началась сильная буря. Много кораблей было выброшено на берег, много унесено в море. Без орудий и снарядов нечего было и думать о взятии Алжира. Приходилось помышлять лишь о собственном спасении, поскольку на другой день турецкая конница стала тревожить измотанное христианское войско. В этих затруднительных обстоятельствах Карл показал много мужества и твердости. Три дня сряду, непрерывно отбиваясь от неприятеля, он вел своё войско вдоль морского берега по грязи и болотам, пока не добрался до залива Метафуца, где собралось несколько уцелевших от бури судов. Наравне с простыми солдатами Карл не щадил сил и подвергался всем лишениям тяжелого перехода. Погрузив людей на корабли, он отправился в Италию. Этот поход, несмотря на неудачу, доставил ему громкую славу.
Вскоре после возвращения в Испанию возобновилась война с Франциском. Французский король тщетно ожидал вознаграждения за услугу, оказанную Карлу, однако, вопреки прежним обещаниям сделать герцогом Миланским одного из сыновей Франциска, Карл в 1540 г. отдал его своему сыну Филиппу. С этого времени Франциск энергично готовился к войне, которая началась в 1542 г. с попытки французов овладеть Люксембургом и Русильоном. В 1543 г. главным театром боевых действий стала Италия, где французы с помощью турецкого флота взяли Ниццу. Однако союз с турками сильно повредил французскому королю в глазах всех христианских государей. Карл, воспользовавшись этим, очень искусно вооружил против Франциска всех соседей: он помирился с датским королём и заключил союз с английским. На съезде в Шпейере зимой 1544 г. Карлу удалось заручиться поддержкой всех немецких князей, как протестантских, так и католических. Весной он собрал на Рейне огромную армию, в которой только немцев насчитывалось до 30 тысяч. Летом он двинулся в Лотарингию и Шампань, а потом начал наступление прямо на Париж. В начале сентября императорские войска находились всего в двух переходах от французской столицы. В Париже царила паника. Дофин Генрих предлагал дать решительное сражение, но король не решился поставить свою судьбу на карту и предложил императору мир. Карл, который вовсе не стремился к войне, охотно принял его. Договор был заключен 18 сентября в Крепи.
Внешняя угроза могуществу Габсбургов на время отпала, но зато обострились отношения в самой Германии. С каждым годом вражда между протестантами и католиками все возрастала. Император до последней возможности старался примирить их между собой. В декабре 1545 г. ему удалось пересилить упрямство папы и собрать церковный собор в Триденте, но время оказалось упущенным. Протестанты, набравшие за последние годы в Германии огромную силу (из четырех светских курфюрстов трое были протестантами), уже не желали подчиняться его решениям. Карл понял, что пришло время навязать своё мнение силой оружия.
В 1546 г. . началась так называемая Шмалькальденская война. Момент был выбран Карлом очень удачно, так как среди протестантских князей царил раскол. Самый могущественный из них, герцог Саксонский Мориц, перешел на сторону императора и сражался под его знаменами. Сам Карл объявил, что целью его похода в Германию будет не стеснение веры, а единственно приведение в покорность некоторых князей, которые под прикрытием веры не уважают более ни суда, ни законов, ни императорского сана. Часть протестантских князей сохранила нейтралитет, и это было очень выгодно для Карла. Он объявил главных членов Шмалькальденского союза мятежниками и двинул в Германию большую армию, составленную из испанских и итальянских наёмников. Первая встреча противников произошла осенью подле Ингольштадта на Дунае. После ожесточённой пушечной пальбы протестанты, не доводя дела до решительного сражения, отступили. После этого Ульм, Аугсбург, Франкфурт и Страсбург изъявили императору свою покорность и уплатили большие штрафы. Герцог Вюртембергский и пфальцграф Рейнский согласились на условия, предложенные победителями. В начале 1547 г. вся южная и западная Германия уже подчинялись Карлу. Он в это время так страдал от подагры, что лежал на носилках, будто разбитый параличом, и говорил слабым голосом, но был очень рад достигнутым успехам и решил немедленно двинуться в северную Германию. Курфюрст Саксонский ждал врагов у Мюльберга. Императорская армия перешла через Эльбу и 24 апреля внезапно напала на врага. Курфюрст, имевший вчетверо меньше сил, стал поспешно отступать. Испанская и неаполитанская конница рассеяла немецкую и нанесла врагам сильный урон. Сам курфюрст Иоанн Фридрих оказался в плену. Карл обошелся с ним очень надменно и далеко не милостиво. Сначала он приговорил курфюрста к смерти, но потом, смягчившись, согласился сохранить ему жизнь, но отнял курфюршество вместе со всеми владениями и передал их Морицу. Города Северной Германии изъявили свою покорность. В июне Карлу сдался другой вождь протестантов – пфальцграф Гессенский. Разъезжая по протестантским владениям, император приказывал повсюду срывать замки, выдавать ему артиллерию и выплачивать штрафы. Пишут, что герцог Альба и другие фанатики-католики предлагали выбросить из могилы тело Лютера и сжечь его. Но Карл отвечал: «Оставьте его в покое, он имеет другого Судью. Я воюю с живыми, а не с мертвыми».
В сентябре Карл созвал рейхстаг в Аугсбурге. Побежденные протестантские князья вынуждены были уступить нажиму католической партии. Они согласились подчиниться решениям Вселенского собора в Триесте, от чего прежде отказывались. Казалось, что дело примирения сдвинулось с мертвой точки, но как раз в это время разгорелась ссора между императором и папой Павлом III, который самовольно перенес собор в Болонью, где моглегко воздействовать на его решения. Поскольку протестанты наотрез отказались подчиниться решениям такого собора, процесс примирения вновь застопорился. Впрочем, Карл видел, что папа и не желает мира, а хочет расправиться с протестантами как с еретиками. Раздосадованный неуступчивостью Рима, Карл сказал папскому нунцию: «Папа упрямый старик и только губит церковь. Я сам созову собор, который удовлетворит всех и поправит то, что ещё можно поправить». Он поручил рейхстагу разработать временные правила примирения, которые будут действовать до решения религиозного спора Вселенским собором. Из всего, что он делал в это время, видно, что Карл искренне хотел религиозного мира. Он не стал требовать замены протестантского богослужения католическим и возвращения конфискованных церковных имений. Однако от протестантов потребовали подчинения папской власти, восстановления епископств, признания за церковью исключительного права на толкование Священного писания, почитания икон, восстановления постов и других уступок, на которые протестанты могли согласиться только по принуждению. В мае 1548 г. аугсбургский инерим был принят рейхстагом. Одновременно Карл обещал провести необходимые преобразования в католической церкви.
