Антоний и Клеопатра предприняли лихорадочные меры для защиты Египта. Высадившись после бегства из Греции в Перитонии на западной границе страны, он отправил Клеопатру в Александрию, а сам решил направиться в Киренаику, где стояли четыре легиона под командованием Люция Пинария Скарпа. Их направил туда Антоний еще в самом начале войны с целью защиты Египта от возможного нападения октавиановских войск с запада из провинции Африки. Пинарий был внуком старшей сестры Цезаря Юлии, и тот включил его в свое завещание, оставив, правда, ему много меньше, чем будущему Октавиану, и в отличие от Октавиана не усыновляя. Под командованием Антония Пинарий сражался с республиканцами при Филиппах, а затем принял участие в Перузинской войне на стороне Люция Антония, после чего бежал к Марку Антонию. Антоний явно рассчитывал, что такая биография делает Пинария несомненным врагом Октавиана и, следовательно, он может на него полностью полагаться. Но Пинарий оценил изменение обстановки и не стал связывать свою судьбу с побежденным. Он казнил посланцев Антония, а позже, когда к Киренаике подошла часть армии Октавиана под командованием Гая Корнелия Галла, он со своими легионами перешел на его сторону.
Со своей стороны, Клеопатра позаботилась об укреплении своего положения в самом Египте. Чтобы обеспечить продолжение династии и одновременно подчеркнуть ее прочность, она провозгласила царями и, следовательно, своими соправителями кроме своего сына от Цезаря Цезариона также старшего сына Антония (от Фульвии) Антила. Ложно объявив о якобы одержанной победе, она под шумок казнила своих потенциально опасных противников из числа александрийской знати, а заодно и находившегося там в плену армянского царя Артавазда, а его голову отослала его тезке и яростному врагу мидийскому царю, надеясь этой ценой купить его поддержку. Но тот отказался вмешиваться в дела, которые его непосредственно не касались. Не порывая с Антонием, Клеопатра в то же время начала вести переговоры с Октавианом, готовая на всевозможные уступки для сохранения своей власти. Одновременно, справедливо не доверяя Октавиану, она стала готовиться к возможному бегству. Предварительно Клеопатра отправила Цезариона со значительными сокровищами в далекую Индию, но его воспитатель, желая выслужиться перед Октавианом, убедил юношу вернуться в Египет. Царица намеревалась волоком перетащить корабли через сравнительно узкий перешеек из Средиземного моря в Красное, чтобы в случае неудачи отправиться на таинственный остров Исиды, расположенный где-то на берегу Индийского океана. Но октавиановский наместник Сирии Квинт Дидий уговорил набатеев сжечь подготовленные для этого корабли.
Все это время Клеопатра не переставала вести тайные переговоры с Октавианом. Она даже отправила к нему знаки царской власти, давая понять, что готова вновь принять царское достоинство из его рук. Ни о каком сохранении земель, которые Антоний даровал ей и ее детям, теперь, конечно, не могло быть и речи. А Антоний снова впал в прострацию, удалился на остров Фарос в александрийской гавани и проводил там время в полном одиночестве. Однако через некоторое время он снова бросился в водоворот удовольствий, устраивая бесконечные празднества по самым различным поводам. Вместе с группой ближайших друзей, или, вернее, собутыльников, Антоний составил «союз желающих умереть вместе», члены которого решили умереть вместе с Антонием, но пока все они предавались роскошным пирам. Клеопатра, не прерывая переговоры с Октавианом, всячески подчеркивала свою любовь к Антонию и в честь его дня рождения устроила необыкновенно пышный праздник. Но вскоре события заставили Антония и Клеопатру заняться делами обороны.
Задержанный волнениями в Италии Октавиан весной 30 г. до н. э. возобновил свое наступление, двигаясь со своей основной армией через Малую Азию и Сирию. Одновременно Галл, к которому присоединились и легиона Пинария, начал наступление на Египет с запада. Антоний и Клеопатра попытались было вести мирные переговоры. Антоний был готов отказаться от дальнейшей борьбы, если ему разрешат жить частным человеком в Александрии или в Афинах, а Клеопатра предложила отказаться от трона, если он будет передан ее детям. Но просьбу Антония Октавиан, естественно, отверг, ибо ему было совершенно ясно, что долго частным человеком тот жить не сможет, а Клеопатре условием полного снисхождения поставил убийство или по крайней мере изгнание Антония. Но открыто согласиться на это Клеопатра не могла. А Антоний, видя полную невозможность спасения, стряхнул с себя оцепенение и начал активно готовиться к защите Египта.
Антоний бросился к Перитонию, пытаясь защитить подход к Египту с этой стороны. Он надеялся на свой авторитету бывших солдат Пинария и полагал, что сумеет переманить их на свою сторону. Но Галл сумел помешать ему войти в контакт с воинами, а затем уничтожить прибывший вместе с Антонием флот и захватить сам Перитоний. Путь на Александрию с запада был открыт. Одновременно главные силы Октавиана подошли к Пелусию, защищавшему Египет с востока. Клеопатра, желая выслужиться перед несомненным победителем, по-видимому, приказала командиру пелусийского гарнизона Селевку после видимости штурма немедленно сдаться. Конечно, возможно, что это была и личная инициатива командира. Но Антоний, к этому времени вернувшийся из-под Перитония, воспринял сдачу крепости именно как предательство своей возлюбленной. Чтобы отвести от себя эти подозрения, Клеопатра выдала Антонию на расправу семью Селевка. Но если сдача Пелусия и была изменой самой Клеопатры, воспользоваться ею она не могла. В распоряжении Антония еще имелись определенные вооруженные силы, так что открыто перейти на сторону Октавиана царица была не в состоянии.
Антоний колебался между отчаянием и надеждой. Одно время он задумал даже бежать в Испанию, надеясь, может быть, оттуда начать отвоевание Рима, как надеялись в свое время Серторий или Секст Помпей. Но в отличие от них Антоний никогда сам в этой стране не был и никакой опоры в ее населении не имел, так что сам замысел выглядел как чистое и ни на чем не основанное прожектерство. Тем не менее Клеопатра испугалась. Она прекрасно понимала, что бегство Антония будет поставлено в вину ей и в таком случае ни о каком успешном исходе ее переговоров с Октавианом не могло бы идти речи. Поэтому она задумала передать свой флот Октавиану, а без кораблей Антоний, разумеется, никуда бежать не мог. Но Антоний и сам скоро понял бессмысленность этого замысла. Он решил встретить Октавиана под стенами Александрии и дать ему последний бой, хотя и понимал, что шансов на победу у него практически нет. Однако первая кавалерийская стычка оказалась для него успешной. Конница Октавиана была разбита, и Антоний преследовал ее до самого лагеря. Вдохновленный этой удачей, он стал готовиться к новому сражению, которое решил вести одновременно и на суше, и на море. Незадолго до этого сражения Антоний направил Октавиану вызов наличный поединок. Что это было? Бравада в расчете на отрицательный ответ? Или он действительно хотел избежать напрасных жертв и решить дело непосредственно боем двух претендентов на власть? В характере Антония действительно было нечто рыцарское, так что исключить вторую возможность нельзя. Но произошло первое: Октавиан, абсолютно уверенный в своей победе, конечно же, холодно отверг предложение, заявив, что Антонию открыто много путей к смерти. И Антоний решился на сражение.
Рано утром 1 августа 30 г. до н. э. Антоний расположил в боевом строю свое войско, а египетский флот должен был выйти из александрийской гавани и ударить по кораблям Октавиана. Но совершенно неожиданно Антоний увидел, что корабли перешли на сторону врага. А вслед за этим то же самое сделала и его конница. Антоний бросил в бой пехоту, но та, не имея никакой поддержки, потерпела поражение. Антоний понял, что Клеопатра его предала. Сама же царица, боясь и Антония, и Октавиана, вместе со своими сокровищами заперлась в еще недостроенном собственном мавзолее, превращенном в крепость. Оттуда она послала Антонию ложное известие о своей смерти. Это известие повергло Антония в шок. Он сразу же забыл собственные слова о ее измене. Потеряв и армию, и любимую женщину, он решил, что ему больше незачем жить, и приказал своему рабу Эроту убить его. Тот, любя своего господина, предпочел заколоть себя. Тогда Антоний собственными руками вонзил себе меч в живот. Он не умер тотчас же, но рана все-таки была смертельной. В этот момент Антоний узнал, что сообщение о смерти Клеопатры ложно и что она заперлась в собственной гробнице, и попросил отнести себя к ней. Умирая, он все еще думал о своей последней возлюбленной. Клеопатре ничего не оставалось, как поднять умирающего Антония к себе, и там он умер в ее объятиях.
