Это было обусловлено рядом объективных причин. Так, несмотря на то, что созданные эмульсии принципиально способны насыщаться кислородом в легких при условии дыхания реципиента медицинским кислородом (80–85 %), транспортировать его, отгружать кислород тканям, а также улучшать реологические свойства крови и регионарный кровоток, тем не менее, как было установлено, указанные эмульсии обладают рядом серьезных недостатков, характерных для всех эмульсий первого поколения как у нас в стране, так и за рубежом.
К ним относятся:
1. Реактогенность;
2. Низкая кислородная емкость существующих эмульсий;
3. Необходимость дыхания реципиента практически чистым О2;
4. Отложение и длительная задержка фторуглеродных соединений в органах и тканях реципиента;
5. Временная блокада макрофагальной системы при использовании ПФОС;
6. Необходимость хранения эмульсий ПФОС при низких температурах (вследствие нестабильности эмульсий при комнатной температуре);
7. Ухудшение качества эмульсии при хранении в замороженном виде (выпадение свободной фазы ПФОС при размораживании, возрастание реактогенности);
8. Тератогенность;
9. Неспособность поддерживать необходимый уровень коллоидно-осмотического давления;
10. Невозможность стерилизации известными способами.
Перечисленные выше недостатки являются лимитирующим фактором для использования эмульсий ПФОС в качестве кровезаменителя — переносчика кислорода. Кроме того, ретроспективный анализ клинических материалов свидетельствует о том, что не существует ни одного доказательного наблюдения, в котором бы четко прослеживалась лечебная эффективность указанных эмульсий, так как они использовались у больных вместе с другими лечебными препаратами. Для примера сошлемся на случай якобы успешного применения "Перфторана" у пятилетней девочки в марте 1982 г. (Чтобы быть точными, заметим, что "Перфторана" в 1982 г. не существовало — он был создан позднее, а разрешение на клинические испытания "Перфторана" было получено в 1984 г.) Анализ истории болезни этой девочки не позволяет сделать заключение о клинической эффективности перфторуглеродной эмульсии, так как по существу при ее лечении были использованы традиционные современные методы интенсивной терапии: переливание крови (1500 мл), альбумина, плазмы, плазмозаменителей (реополиглюкин и полиглюкин), дезинтоксикационных средств (гемодез); применялась гипербарическая оксигенация, использовался гнотобиологический изолятор. С другой стороны, в истории болезни не оказалось записи лечащего врача о введении больной перфторуглеродной эмульсии, так же как и записи консилиума.
О неэффективности в настоящее время использования эмульсий ПФОС первого поколения в качестве кровезаменителя — переносчика кислорода свидетельствуют, например, данные Тгетрег Е.А. (1984), которыми показано, что при клиническом применении 20 % вес/об. эмульсии "Флюосола-ДА" в дозе 20 мл/кг флюорокрит составляет приблизительно 3 %, что соответствует 0,5 г% гемоглобина. Трудно представить, что дополнительные 0,5 г% гемоглобина смогли бы значительно повлиять на кислородный и гемодинамический статус больного.
Тщательно проанализировав результаты клинических испытаний, недостатки, свойственные в настоящее время эмульсиям ПФОС, и их неблагоприятные эффекты при введении в организм реципиента, в США, а затем и в Японии решили приостановить клинические испытания "Флюо-сола-Да".
III. Вместе с тем в ближайшее время можно ожидать, что перфторуглеродные эмульсии найдут применение как перфузионные среды, а также и в качестве средств, улучшающих реологию и микроциркуляцию, благодаря чему они могут быть использованы в кардиохирургии и трансплантологии.*
IV. Комиссия считает своим долгом указать также на ряд неизученных вопросов медицинского плана, решение которых является обязательным при принятии будущих рекомендаций по практическому использованию перфторуглеродных эмульсий в клинике:
1. Сравнение реологического действия эмульсий перфторуглеродов с аналогичным действием свежезамороженной плазмы;
2. Изучение в сравнительном плане количественных характеристик реологических изменений, вызванных перфторуглеродными эмульсиями и их отдельными компонентами (в частности, проксанолами);
3. Изучение сохранности органов при условии использования в качестве перфузионной среды перфторуглеродных эмульсий;
4. Исследование состояния гемостаза при применении перфторуглеродных эмульсий;
5. Изучение количественных зависимостей изменения реологии крови от концентрации введенной в организм перфторуглеродной эмульсии.
V. Наряду с указанными должны быть решены также важные технологические проблемы:
1. Доработана лабораторная технология получения эмульсии, в части получения гарантированной стерильности, повышения агрегатной устойчивости и налаживания оперативного контроля за размером частиц эмульсии;
2. Доработаны физико-химические требования на поверхностно-активные соединения, позволяющие получить стандартные в биологическом отношении проксанолы;
3. Снижена реактогенность эмульсий до приемлемого уровня;
4. Разработана опытно-промышленная технология получения перфторуглеродных эмульсий.
Здесь необходимо подчеркнуть, что широко распространенное мнение о существовании при Институте биофизики АН СССР (Пущино) опытнопромышленного производства перфторуглеродной эмульсии "Перфторан" не соответствует действительности. В целях предполагаемого выпуска "Перфторана" в Институте биофизики АН СССР оборудованы помещения общей площадью около 1000 квадратных метров, однако при существующей ситуации на этой базе выпуск лекарственной формы недопустим:
а) помещения не оборудованы и не сданы по требованиям РДП для стерильной работы, воздушные фильтры не проконтролированы, система контроля стерильности не организована;
б) законченная и единая технологическая цепочка отсутствует, в реальной ситуации сомнительно воспроизведение даже лабораторного регламента;
в) в силу главным образом незавершенности технологической проработки нет никаких оснований для подготовки опытно-промышленного регламента;
г) отсутствует стерилизация препарата на заключительном этапе, закрытая схема смещения и разлива предварительно простерилизованных компонентов также отсутствует;
д) отсутствует контрольно-аналитическая служба, отделенная от разработчиков и производителей препарата, нет ОТК или ОБК.
Полная характеристика состояния разработок опытно-примышленной технологии приведена в справке ВНИИТКГП Минмедбиопрома СССР, подписанной директором ВНИИТКГП профессором Г.Н. Хлябичем, заместителем директора ВНИИТНГП професором А.С. Новохатским, руководителем лаборатории технологии лекарственных форм к.ф.н. В.И. Коростиным, руководителем лаборатории противошоковых кровезаменителей кандидатом химических наук В.А. Домбровским[1].
Таким образом, в настоящее время в стране нет препаратов на основе перфторуглеродных эмульсий, предназначенных для практического использования как в качестве кровезаменителя — переносчика кислорода, так и в качестве перфузионной среды. Однако получение перфторуглеродных эмульсий для перфузии органов и тканей представляется вполне вероятным в ближайшем будущем.
31 марта 1989 г. Председатель и члены комиссии
СПРАВКА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ МЕЖВЕДОМСТВЕННОЙ КОМИССИИ ПО ВОПРОСУ О РАЗРАБОТКЕ ГАЗОПЕРЕНОСЯЩИХ ГЕМОКОРРЕКТОРОВ
В соответствии с предварительной договоренностью между руководством ВНИИТКГП и Института биофизики АН СССР группа сотрудников ВНИИТКГП в составе зам. директора А.С. Новохатского и руководителей лабораторий В.И. Коростина и В.А. Домбровского 2 февраля 1989 г. кратко ознакомилась с проблемой выпуска ’’голубой крови" в Пущине. В беседах со стороны Института биофизики АН СССР приняли участие директор института Е.Е. Фесенко, руководитель подразделения Н.И. Кукушкин и ряд сотрудников подразделения, связанного с выпуском гемокорректоров на основе перфторуглеродов.
