5. Каковы основные преимущества и недостатки эмульсий ПФОС?
6. Какова, по вашему мнению, лечебная эффективность существующих эмульсий ПФОС?
7. Решены ли, на наш взгляд, вопросы безопасности применения эмульсий ПФОС (острая токсичность, пирогенность, канцерогенность, тератогенность, реактогенность, иммунотропность, аккумуляция в тканях и органах)?
8. Приведите известные вам данные по доставке кислорода к тканям при использовании эмульсий ПФОС ''Перфукол" и "Перфторан".
9. Приведите известные вам данные по изучению эффектов эмульсий ПФОС "Перфторан" и "Перфукол" при дыхании атмосферным воздухом.
10. Известны ли вам сравнительные данные действия эмульсии и свежезамороженной плазмы?
11. Что вам известно о количественных характеристиках реологических изменений под воздействием эмульсий ПФОС ("Перфторан" и "Перфукол") и их отдельных компонентов (проксанол)?
12. Приведите известные вам данные об изменении сохранности органов при перфузии их с использованием эмульсий ПФОС "Перфторан" и "Перфукол".
13. Какие вам известны данные о состоянии гемостаза при использовании эмульсий ПФОС "Перфукол" и "Перфторан"?
14. Какие известны вам данные о связи реологии крови с количеством введенного в организм препарата эмульсии ПФОС "Перфукол" и "Перфторан"?
15. Какие химико-технологические проблемы, на ваш взгляд, еще не решены в обеспечении производства эмульсий ПФОС?
16. Считаете ли вы, что в стране имеется технология для производства опытно-промышленных партий эмульсий ПФОС?
17. Если, на ваш взгляд, опытно-промышленная технология в стране еще не создана, то что еще необходимо сделать?
18. Какие организационные и научно-исследовательские мероприятия должны быть осуществлены для того, чтобы реализовать указанные вами перспективные направления?
19. Какую личную помощь вы могли бы оказать в развитии проблемы использования эмульсий ПФОС (в биологии и медицине)?
Большинство исследователей, к которым обратилась комиссия, прислали достаточно четкие ответы. Вместе с тем комиссия не имела возможности учесть позиции Н.И. Афонина, который не прислал ответа, несмотря на неоднократные к нему обращения, а также Г.Р. Иваницкого, который, хотя и прислал ответ с изложением собственных предложений по организации изучения состояния проблемы вообще, но от самого анализа по существу поднятых комиссией вопросов отказался.
История вопроса. Как известно, первая эмульсия на основе ПФОС была получена в США в 1967 г. (Sloviter). Состав перфторуглеродных эмульсий типичен, эмульсия состоит, как правило, из ПФОС и эмульгатора и является двухфазной системой несмешивающихся жидкостей. Одна из жидкостей диспергирована эмульгаторами и находится в виде сферических капель различного диаметра (0,1 мкм).
Выживание животных (крыс) после полного обменного замещения собственной крови на эмульсию ПФОС было впервые продемонстрировано в 1973 г. (Geyer, США). Эмульсия перфтортрибутиламина, которая использовалась в этих опытах, не привлекла внимание исследователей, так как она практически не выводилась из организма реципиента. В 1974 г. в Японии (Klark, Naito) была создана и получила широкую известность эмульсия "Флюосол-ДА", которая в 1979 г. впервые была апробирована на людях. Однако в США в 1983 г. FDA (Food and Drug Administration), аналог Фармакологического комитета Минздрава СССР, тщательно проанализировав результаты клинических испытаний эмульсии "Флюосол-ДА", которую разработчики представили в качестве средства для лечения острых анемических состояний, пришла к заключению о неготовности эмульсии "Флюосол-ДА" и запретила использование ее в клинике.
В нашей стране на основе ПФОС были созданы эмульсии — "Перфторан" в Институте биофизики АН СССР (Пущино) и "Перфукол" в Институте гематологии и переливания крови (Москва).
В 1984 г. было получено разрешение Фармкомитета Минздрава СССР на проведение клинических испытаний этих эмульсий. Основная цель испытаний — выяснить, обеспечивают ли они эффективный транспорт кислорода к тканям в условиях недостаточной кислородтранспортной функции крови при тяжелых анемиях, гиповолемиях, обусловленных прежде всего массивными кровопотерями.
Предложенные эмульсии фактически являются аналогами ранее созданного за рубежом "Флюосола-ДА", причем по ряду показателей ему уступают. Так, например, "Перфукол" и "Перфторан" не имеют в своем составе коллоидной основы; вязкость "Перфукола" примерно в два раза превышает вязкость "Флюосола-ДА"; "Перфторан" приблизительно в три раза быстрее покидает сосудистое русло, чем "Флюосол-ДА", и "Перфторан" больше, чем "Флюосол-ДА", задерживается в органах.
При проведении клинических испытаний "Перфукола" было обнаружено, что он вызывает тяжелые реакции. В связи с этим клинические испытания "Перфукола" были досрочно прекращены. В том же, 1985 г. приказом Минздрава СССР в связи с невыполнением требований ВФС (Временная фармакопейная статья) на препарат (по стерильности), а также недостаточностью данных по доклиническому изучению его были остановлены клинические испытания и "Перфторана”. Разработчикам было указано на необходимость проведения более углубленного доклинического изучения препаратов "Перфукол” и "Перфторан”.
Несмотря на продолжающиеся с 1985 г. в Москве, Ленинграде и в Пущине работы по совершенствованию эмульсий ПФОС, предназначенных для транспорта кислорода, препаратов, годных для передачи на клинические испытания, до настоящего времени нет.
Комиссия заключает:
I. К настоящему времени как у нас, так и за рубежом создана технология получения высокочистых фторуглеродов биомедицинского назначения, накоплен обширный материал по наработке и использованию эмульсии ПФОС. Это отечественные препараты "Перфукол” и '’Перфторан”, а за рубежом "Флюосол-ДА”. Причем никаких существенных преимуществ они друг перед другом не имеют. Более того, их объединяет целый ряд значительных недостатков по сравнению с цельной донорской кровью или эритроцитами. Эти кровезаменители должны выполнять функцию эритроцитов по переносу газов крови, но в настоящее время они ее осуществляют в недостаточной степени (малая кислородная емкость). Во многих ранних работах за рубежом эмульсии были названы "искусственной кровью". Однако в СССР целый ряд авторов стал применять указанный условный термин без кавычек, изменив тем самым вложенный в него смысл. Газеты пошли еще дальше и дали название эмульсии "голубая кровь”.
Создать искусственную кровь принципиально невозможно, такую задачу в сущности никто не ставил, так как кровь состоит из разнотипных клеток и компонентов плазмы. Можно пытаться моделировать тот или иной компонент цельной крови. Например, известные плазмозаменители (полиглюкин, реополиглюкин, оксиэтил крахмал и др.) успешно выполняют функцию компонентов плазмы по поддержанию коллоидно-осмотического давления. Фторуглеродная эмульсия отличается от цельной крови или эритроцитов не только по составу и строению, но, что особенно важно, и по выполнению основной функции — переносу кислорода и двуокиси углерода. Характер присоединения и отдачи кислорода эмульсией ПФОС совершенно иной, чем у гемоглобина. Так, кислородно-диссоционная кривая цельной крови (гемоглобина) имеет S-образную форму, тогда как зависимость насыщения фторорганической эмульсии от парциального давления кислорода выражается прямой линией. В результате при использовании существующих в настоящее время эмульсий необходимым условием является дыхание реципиента практически чистым кислородом.
II. К настоящему времени в стране препарата кровезаменителя — переносчика кислорода на перфторуглеродной основе, пригодного для клинических испытаний, не существует. Разработки, осуществленные в СССР, в целом не вышли за рамки эксперимента и повторяют исследования, выполненные ранее за рубежом.
