Победа над Альвендом Мирзой Аккоюнлу сделала Исмаила правителем Азербайджана, а после победы над армией Султана Мурада Аккоюнлу провинция Фарс и большая часть Ирака Аджемского перешли под власть кызылбашей. После этой победы Шираз без сопротивления сдался кызылбашам. В 1504 г. крепости Гюльхандан, Фирузкух, Уста и город Йезд были подчинены власти Сефевидов.
В течение 1505-1508 гг. Иран, Ираки-Араб (Ирак Арабский) и ряд областей Малой Азии были включены в состав азербайджанского государства Сефевидов. 1 декабря 1510 г. вблизи Мерва произошло сражение между кызылбашами и армией Шейбанидского (узбекского) правителя Мухаммеда (1500-1510). Армия Шейбанидов потерпела поражение, а Мухаммед-хан Шейбани, правивший государством Шейбанидов в течение 11 лет, был убит. После этой победы шах Исмаил I захватил все крупные города области Хорасан, в том числе центральный город этой области Герат. После Мервского сражения территория государства Сефевидов расширилась от реки Евфрат до берегов реки Амударья.
Огромную роль в завоевании Сефевидами политической власти и в постепенном усилении этой власти сыграла религиозная идеология (шиизм). Шиизм явился основным идеологическим средством в руках сефевидских шейхов для объединения народов и стран, находившихся на различном уровне социально-экономического и культурного развития в пределах единого государства-империи. Сефевиды объединили массы, недовольные аккоюнлу, ширваншахами и османами, под идеологией шиизма.
Возникновение азербайджанского государства Сефевидов, постепенный рост военно-политических успехов этой державы и дальнейшее расширение её территории беспокоили османских султанов. В 1504 г. османский султан Баязид II официально признал недавно вышедшее на арену политической истории азербайджанское государство Сефевидов. Но в период правления султана Селима I (1512-1520) османо-сефевидские отношения значительно обострились и приняли явно враждебный характер. Главной причиной, более всего беспокоившей османского султана, были живущие в Восточной Анатолии кызылбашские племена, склонные к шиизму и к династии Сефевидов. Шах Исмаил I стремился использовать политическую активность этих племён в целях расширения территории своей державы. Султан Селим I продемонстрировал жёсткую и беспощадную позицию в отношении этих своих подданных: по его приказу до 40 тысяч шиитов были уничтожены. Устранив внутреннюю опасность, грозившую Османской империи, Султан Селим I готовился нанести сокрушительный удар государству Сефевидов. В 1514 г. Султан Селим I перешёл в наступление против нового соперника.
Таким образом, начались продолжительные османо-сефевидские войны. 23 августа 1514 г. на Чалдыранской равнине (вблизи города Маку) произошла битва между османским и сефевидским войсками. Поражение кызылбашей в этом сражении было предрешено передовой по тому времени организацией и вооружением армии Османской империи, широким применением ею огнестрельного оружия-артиллерии. Поражение в Чалдыранской битве нанесло серьёзный удар по военно-политическому престижу Сефевидов, и Восточная Анатолия перешла под контроль османских султанов.
Шах Исмаил I сыграл исключительную роль в истории государственности и культуры Азербайджана. В годы его правления (1501-1524) азербайджанское государство Сефевидов превратилось в одно из ведущих государств Ближнего и Среднего Востока. Основатель державы Сефевидов проводил политику, способствующую оживлению сельского хозяйства, развитию ремесла и торговли в городах, расширению экономических и политических связей с зарубежными странами. С целью укрепления центральной власти шах Исмаил I стремился заменить форму землевладения союргал условной формой землевладения-титулем (тиюлем). Целью шаха Исмаила I, объединившего проживающие на территории государства различные народы единой идеологией, было обеспечение внутренней прочности.
После Чалдыранского поражения шах Исмаил I уделял главное внимание решению внутренних проблем государства Сефевидов. Он стремился к созданию активных дипломатических связей со странами Европы, развитию этих связей во благо созданного им государства. В период властвования Исмаила I Шекинское владение, государство Ширваншахов и грузинские цари попали в вассальное от Сефевидов положение.
Деятельность шаха Исмаила I не ограничивалась военно-политической областью. Он был выдающимся поэтом, писавшим стихи на родном азербайджанском языке, и творчество его составляет важный этап в истории азербайджанской литературы, поэзии. Его поэма «Дахнаме» («Десять писем»,1506 г.), месневи (двустишия) «Насихатнаме» («Нравоучение») морально-дидактического и философского содержания являются первыми образцами азербайджанской эпической поэзии.
Шах Исмаил Хатаи придавал исключительное значение развитию литературы, покровительствовал поэтам, писавшим на азербайджанском (тюркском) языке, создал во дворце меджлис поэтов. В период правления шаха Исмаила I азербайджанский язык возвысился до уровня государственного, использовался в дипломатической переписке. Произведения шаха Исмаила Хатаи (его литер. псевдоним) пользовались широкой популярностью во многих странах Ближнего и Среднего Востока. Умер он 23 мая 1524 г. по пути из Шеки в Ардебиль (родился в 1487 г.).
После смерти шаха Исмаила I к власти пришёл его малолетний сын Тахмасиб I
(1524-1576). Продолжавшаяся и в течение десяти лет кровавая борьба за власть вождей кызылбашских племен (румлу, текели, шамлу и др.) ослабила государство. Воспользовавшийся этим, османский султан Сулейман I Великолепный (Кануни, 1520-1566) совершил несколько военных походов (в 1534, 1535, 1548, 1554 гг.) в Азербайджан. Но упорное сопротивление сефевидской армии вынудило султана Сулеймана I заключить в 1555 г. «Амасийский» мирный договор.
Тахмасиб I, несмотря на войны с османами и шейбанидами, которые временами совершали нападения на Хорасан (в 1524, 1526, 1528, 1531, 1535 и в другие годы), продолжал политику объединения азербайджанских земель.
В 1538 г. был положен конец существованию государства Ширваншахов, и территория этого государства была присоединена к государству Сефевидов. А в 1551 г. Шекинское владение также вошло в состав азербайджанского государства. В период правления Шаха Тахмасиба I сложились дружественные отношения с государством Великих Моголов (1526-1828). В годы его правления расширились политические и дипломатические связи азербайджанского государства со странами Европы. Правители европейских стран всеми средствами старались обострять противоречия, существующие между государством Сефевидов и Османской империей, держать эти два тюркских осударства в состоянии постоянного противостояния и таким образом, максимально ослабить их. Шах Тахмасиб I, бывший одним из самых могущественных и мудрых государственных деятелей Востока, сумел не только защитить государство Сефевидов от агрессии османских султанов и шейбанидских ханов, но также успешно подавил мятежи и беспорядки, присоединил новые территории. После смерти Тахмасиба, правившего 52 года, вновь начались распри между кызылбашскими эмирами, и они значительно ослабили государство Сефевидов. Гейдар Мирза, которого хотели привести к власти аристократы из племени устаджлы, был убит в 1576 г. Эмиры румлу, афшар, шамлы, каджар и других кызылбашских племён объявили сефевидским шахом другого сына Тахмасиба I Исмаила II (1576-1577). Но борьба за власть между кызылбашскими группировками продолжалась. 24 ноября 1577 г. Исмаил II скончался при загадочных обстоятельствах. В период правления нового сефевидского шаха Мухаммеда Худабенде (1578-1587) государство Сефевидов ещё более ослабло. Османы, воспользовавшись этим обстоятельством, в 1578 г. со 100 тысячной армией перешли в наступление и захватили северо-западные земли Азербайджана.
Крымский хан, подстрекаемый османским султаном, также совершил несколько военных походов и набегов в Азербайджан.
