Такие слабые звенья достаточно быстро обнаружились – невероятно протяжённые отростки псевдоуниполярных нейронов, у которых единственный аксон выходит из тела клетки, разделяясь на две ветви: длинную по направлению к органу чувств и короткую по направлению к центральной нервной системе, равно как и медленные и энергозатратные процессы аксонального транспорта на большие расстояния в десятки сантиметров, определяющего медленный процесс их регенерации.

Объём цитоплазмы, находящейся в протяжённых отростках таких нейронов в сотни раз превышает объём цитоплазмы в теле нейрона, в котором локализуется ядро и аппарат Гольджи, снабжающий отростки всеми необходимыми «строительными материалами» для их роста и регенерации за счёт медленного аксонального везикулярного транспорта, скорость которого значительно меньше, чем скорость кровотока.

Скорость везикулярного транспорта в аксоне достигает 20–50 см/сутки, а, скорость кровотока находится в диапазоне от 0,03 см/сек в капиллярах до 40 см/сек в аорте. Таким образом, скорость везикулярного аксонального транспорта митохондрий и ферментов, накапливаемых в аппарате Гольджи, меньше скорости транспорта питательных веществ кровеносной системой в 50–70 000 раз. Это различие и предопределяет лимитирующую стадию процесса регенерации повреждённых тем или иным образом аксонов, составляющую от 2 до 5 мм в сутки. Я пришёл к выводу, что именно энергетика этих уникальных нейронов может быть лимитирующим фактором их эффективной работы и регенерации их отростков.

А поскольку энергетика нейрона основана на окислительном фосфорилировании, я пришёл к предварительному выводу что исходным лимитирующим фактором работы этих уникальных нейронов может быть только кислород. В дальнейшем выяснилось, что наиболее слабым местом этих нейронов являются самые отдалённые от ядра клетки и от аппарата Гольджи терминальные участки аксонов, на которых локализуются рецепторы и которые способны к регенерации, после физиологической дегенерации.

Смерть организма является неизбежным итогом болезни старения. При оценке динамики старения важны два показателя – показатель средней и показатель максимальной продолжительности жизни.

Занимаясь поиском этапов патогенеза, лимитирующих продолжительную и здоровую жизнь, я пришёл к выводу что показатель максимальной или видовой продолжительности жизни связан с физиологическим старением (senescence) и зависит от единственного уникального внутреннего патогенного фактора – дефицита кислорода в органах и тканях и определяется удельными скоростями (на единицу массы тела в единицу времени) образования носителей свободной энергии: аденозинтри- фосфорной кислоты (АТФ), восстановленных форм никотинамид-аденин динуклеотидов (НАДН, НАДФН), восстановленной формы флавин-аденин-динуклеотида (ФАД) и ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА).[1]

Показатель максимальной продолжительности жизни на протяжении веков не изменяется и потому является видовым признаком. При этом парциальное давление кислорода в разных органах и тканях существенно различается, в связи с чем уровни гипоксии, нормоксии и гипероксии для каждого органа и каждой ткани уникальны [7].

На ограничение показателя максимальной продолжительности жизни для видов теплокровных животных впервые обратил внимание Макс Рубнер, исследуя энергетические характеристики животных в условиях покоя. Подробно об этом во второй части обзора.

Удельные скорости синтеза носителей энергии в свою очередь определяются не только парциальным давлением кислорода в органах и тканях, но и удельным содержанием в клетках митохондрий, которые катализируют основной процесс синтеза носителей свободной энергии – окислительное фосфорилирование.

В ряде клеток (стволовые, опухолевые) и тканей (ткани зародыша, плода и «камбиальные» ткани ниш стволовых клеток), в которых значительный вклад в производство носителей свободной энергии дают аэробный гликолиз и пентозофосфатный цикл, количество ферментов этих метаболических путей, присутствующих в клетках также определяет удельные скорости синтеза носителей свободной энергии.

Таким образом, показатель максимальной или видовой продолжительности жизни организмов определяется удельными скоростями синтеза носителей свободной энергии (на грамм тканей и органов в единицу времени): АТФ, НАДН, НАДФН, ФМН, ФАДН₂, Ацетил-КоА.

Показатель средней продолжительности жизни связан с патологическим или преждевременным старением (ageing), и также, как и показатель максимальной продолжительности жизни зависит от концентрации кислорода в органах и тканях, но, при этом, определяется не скоростями образования носителей свободной энергии, а скоростями их расходования.

Патологическое старение ускоряется воздействием многочисленных факторов биологической, химической и физической природы, что реализуется через унифицированный процесс расхода дефицитного кислорода или свободной энергии, как на работу систем безопасности организма (системы детоксикации; системы иммунитета; системы стрессового ответа и системы обеспечения высокого уровня селективности ферментов матричного синтеза ДНК, РНК и белка, а также системы исправления ошибок допускаемых этими ферментами), а также на преодоление метаболического хаоса в виде заболеваний, вызванных инфекциями, отравлениями, дистрессом и мутациями, в том случае если мощности энергозависимых систем безопасности организма оказалось недостаточно.

Все расходы организмом свободной энергии можно поделить на две категории. Первая связана с расходованием свободной энергии на поддержание основных жизненных функций, без которых жизнь невозможна, и которая включает расходы на рост, развитие, размножение, функционирование, адаптацию к небольшим изменениям окружающей и внутренней среды организма (расходы на постоянно идущий процесс смены в клетках ферментативных паттернов и на реакцию на эустресс), на поддержание температуры тела и на создание физиологических эндогенных запасов питательных веществ для бесперебойной работы организма. Перечисленные расходы свободной энергии находятся в конкурентных отношениях.

Например, чем больше свободной энергии затрачивается на адаптацию или на размножение, тем меньше её остаётся на остальные функции и тем меньше показатель максимальной продолжительность жизни вида (см. пример Землеройки во второй части обзора). Другой пример – долгоживущие мутанты круглых червей – почвенных нематод Caenorhabditis elegans по гену age-1 или daf-23, кодирующего каталитическую субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы, локализованную в цепи передачи сигнала от инсулиноподобного фактора роста, характеризовались либо полной стерильностью, либо меньшим количеством потомства и высоким уровнем эмбриональной летальности.

Надеюсь, что высокая энерго-затратность перечисленных выше основных жизненных функций для читателя очевидна, пожалуй, кроме затрат на адаптацию. В связи с этим кратко остановлюсь на механизме одного из самых энергозатратных жизненных процессов – адаптации организма к изменениям его внутренней среды. Решив проблему жилища и одежды для большинства людей, человечество всё меньше зависит от факторов внешней среды. В основе патогенеза старения как самого продолжительного хронического заболевания лежит процесс адаптации. Речь идёт не о глобальном (стратегическом) и медленном процессе адаптации организмов к условиям среды обитания на протяжении многих поколений, лежащим в основе эволюции видов, и сказывающимся на изменениях генов, а о постоянно идущем «ежеминутном» приспособлении организма к непрерывным изменениям самого организма, проявляющимся на эпигенетическом уровне, без изменения генов.

Такая оперативная адаптация выражается как в изменении активности ферментов за счёт изменения их содержания в клетках, так и в изменении их перечней (паттернов). Постоянно содержать в клетках того или иного органа или ткани весь набор необходимых ферментов на все случаи жизни невозможно. Большое количество ферментов относятся к категории индуцибельных и их содержание в клетке может существенно изменяться в зависимости от ситуации. Относительно небольшое время полу-жизни многих ферментов – от нескольких десятков минут до суток, свидетельствует как о высокой скорости смены ферментативных «сообществ» (паттернов) клетки, так и о значимых затратах энергии, идущей как на синтез, так и на деградацию белков. Впервые обратив внимание на высокую скорость оборота белков в клетке, я долго не мог понять причину высокой степени её расточительности в отношении расходования всегда дефицитной свободной энергии.